(福建汇天生物药业有限公司)-来氟米特片说明书

【药品名称】 通用名称 ：来氟米特片 商标 ：妥抒 英文名称： 汉语拼音 ：Laifumite Pian 生产厂家：

【执行标准】 《中国药典》2015年版二部

【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【药理毒理】 药理作用来氟米特为具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴系统的嘧啶合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726（下称M1）而产生。毒理研究遗传毒性：来氟米特Ames试验、程序外NDA合成试验、HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤酸核糖基转移酶）基因突变试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠（在体）骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺（TFMA）在Ames试验、HGPRT基因突变试验和中国仓鼠细胞（体外）染色体畸变试验中均出现该作用，但TFMA在小鼠微核试验和中国仓鼠（在体）骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。生殖毒性：来氟米特经口给药剂量高达4.0mg/kg，对雌性和雄性大鼠生育力无影响。临床上孕妇服用来氟米特时可引起胎儿损害。怀孕大鼠在器官形成期经口给予来氟米特15mg/kg（按AUC计算，大鼠M1的全身暴露量约为人暴露量的1/10）出现致畸作用，主要表现为无眼或微眼、梗阻性脑积水。在此暴露量下，来氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降。怀孕家兔在器官形成期给予来氟米特10mg/kg（按AUC计算，大鼠M1的全身暴露量约等于人的最大暴露量），导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在来氟米特1mg/kg剂量下未出现致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末给予来氟米特1.25mg/kg（按AUC计算，大鼠M1的暴露量约等于人最大暴露量的1/100），仔鼠的生存率出现明显（大于90%）的降低。致癌性：在大鼠连续2年口服来氟米特达最大耐受剂量6mg/kg（按AUC计算，约为人M1最大全身暴露量的1/40）的试验中，未出现致畸作用。但是，在连续2年经口给予最大剂量15mg/kg（按AUC计算，约为人M1全身暴露量的1.7倍）的研究中，雄性小鼠出现淋巴瘤发生率增加，雌性小鼠在1.5mg/kg剂量下（起始剂量，按AUC计算，约为人M1全身暴露量的1/10）出现剂量相关性的支气管肺跑腺瘤和支气管肺泡癌发生率增加。以上小鼠研究结果的临床意义尚不清楚。

【药代动力学】 以下资料根据文献报道：动物实验显示：大鼠与比格犬单次口服来氟米特后，测其活性代谢产物A771726（M1）的血液浓度-时间曲线均符合二房室模型；t1/2为12.00h-14.70h；Tmax为1.93h-5.3h。小鼠口服来氟米特后，很快吸收并转化为活性代谢产物A771726（M1），分布于全身各组织中，其中血含量最高，其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物A771726（M1）主要由粪便排出，少量由尿液、胆汁排出。另据文献报道：来氟米特吸收进入人体后，迅速成为活性代谢产物A771726（M1）来发挥药理作用，偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特，因而来氟米特药代动力学研究是通过检测M1浓度变化来完成。吸收：口服来氟米特后，6-12小时之间M1达到峰值。M1半衰期较长，临床中若起始剂量为100毫克，连续3天，有助于M1快速达到稳态浓度，否则M1需要2个月才能达到稳态。不同来氟米特起始/位置剂量试验表明，血浆中M1水平呈剂量相关性。来氟米特片生物利用度为80%，高脂饮食对M1血浆浓度没有显著影响。分布：M1主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织中分布较少。健康志愿者M1分布容积较低（0.13升/毫克），超过99.3%的M1与白蛋白结合，蛋白结合量与治疗浓度呈线性相关。类风湿性关节炎患者游离M1数量增加，慢性肾衰竭游离M1增加近1倍，其机制尚不清楚。代谢：来氟米特进入血液后，迅速代谢成为M1，原型药物很难检测得到。此外，来氟米特还有许多次要代谢产物，但仅有三氟甲基苯胺（TFMA）以低水平出现在某些患者血液中并可被定量。来氟米特代谢的确切脏器尚不清楚，体内外试验表明，胃肠壁和肝脏可能在这一过程中发挥作用。尚未发现来氟米特的特异性代谢酶，仅确定代谢过程在干细胞质和微粒体中发生。消除：活性代谢物M1进一步代谢后经肾脏排泄，M1也可直接通过胆汁排泄。单剂量注射放射性标记的来氟米特后，连续观察28天，近43%的总放射活性通过尿液清除，48%的总放射活性通过粪便清除。进一步分析表明，尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物，粪便中主要是M1；最初96小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要消除途径。静脉注射M1，消除速率估计在31毫升/小时。口服活性炭或消胆胺可促进药物消除，使M1半衰期由大于1周，降为不足1天，这表明肠肝循环是M1半衰期较长的主要因素。血液透析和连续活动性腹膜透析试验表明，M1不能被透析。

【适应症】 成人类风湿性关节炎。

【用法用量】 睡前口服，每日一次，每次20毫克（2片）。使用本药治疗期间，可继续使用非甾体类抗炎镇痛药或低剂量皮质类固醇药物。

【不良反应】 主要表现为：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。国外同类药物进行Ⅲ期临床试验时，1-3%的患者出现如下不良反应：全身性：脓肿，囊肿，发烧，颈痛，不适和骨盆痛；心血管：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，脉管炎和血管舒张；消化系统：胆结石，结肠炎，便秘，食管炎，气胀，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙龈炎，口腔炎和牙齿排列不整齐；内分泌：糖尿病和甲状腺功能亢进；血液和淋巴系统：贫血（缺铁性贫血）和紫癜；代谢和营养：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系统：关节炎，骨坏死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痉挛；呼吸系统：肺部不适，气喘，呼吸困难和鼻出血；神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠紊乱，出汗和眩晕；皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮炎，毛发变色，单纯性疱疹，带状疱疹，斑丘疹，指甲异常，皮肤变色，皮肤异感，皮肤小结，皮下结和皮肤溃疡；泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困难，前列腺炎和尿频，月经不调，阴道念珠菌病；感官：视力模糊，白内障，眼部不适，结膜炎，味觉倒错。

【禁忌症】 以下患者禁用：1.对来氟米特及其代谢产物过敏者；2.孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

【儿童用药】 对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不使用本品。

【老年患者用药】 慎用。

【药物相互作用】 1.消胆胺和活性炭 志愿者和患者服用消胆胺或活性炭时，血液中M1水平显著下降。2.肝毒性药物 来氟米特和肝毒性药物合用时，不良反应增强。如来氟米特治疗后，未进行药物消除就服用肝毒性药物，也会导致不良反应增强。30例联合使用来氟米特和氨甲蝶呤患者中，有5例患者转氨酶升高2~3倍，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特；另5例转氨酶升高大于3倍者，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特，研究结束10例患者转氨酶均恢复正常。所有患者均符合ACR肝活组织检查标准。3.非甾体类解热镇痛药 体外试验显示：M1可使游离双氯芬酸和布洛芬浓度增加13~50%。但临床试验中，非甾体类解热镇痛药与来氟米特合并用药时，未出现不良反应增强现象。4.甲苯磺丁脲 体外试验显示：M1可使游离甲苯磺丁脲浓度升高13~50%，此临床意义还不清楚。5.利福平 多剂量利福平和单剂量来氟米特联合应用，血液中游离M1较单独使用来氟米特提高40%，随着利福平的使用，M1浓度可能继续升高，因此来氟米特和利福平联合用药时，要慎重。

【药物过量】 在小鼠和大鼠急性毒性试验中，口服来氟米特最小毒性剂量分别为200~500毫克/公斤和100毫克/公斤。如临床过程中出现药物过量或毒性反应，建议使用消胆胺和活性炭加速药物清除。

【贮藏】 遮光，密封，于阴凉处保存。

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