(东药集团沈阳施德药业有限公司)-盐酸吡格列酮胶囊说明书

【药品名称】 通用名称 ：盐酸吡格列酮胶囊 商标 ：泰洛平 英文名称： 汉语拼音 ：Yansuan Bigelietong Jiaonang 生产厂家：

【执行标准】 药品标准编号YBH19362004

【性状】 本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

【药理毒理】 药理作用本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR )的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录、控制血糖的生成、转运和利用。毒理研究重复给药毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠(4mg/kg)和犬(3mg/kg)经口重复给予本品(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11.1和2倍)，均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中，160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的35倍)组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服本品剂量8.9mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的4倍)13周，也发现心脏增大，但给药52周，剂量达 32mg/kg(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的13倍)却未见心脏增大。遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和 AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40mg/kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达80mg/kg、家兔达160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17和40fg)，均未见致畸性。大鼠经口给药剂量40mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为160mg/kg时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量10mg/kg(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的2倍)，仔鼠出生后发育延迟(体重下降)。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。本品能在大鼠的乳汁中分秘，但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于许多药物通过人乳汁排泄，故哺乳妇女不应使用本品。致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63mg/kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的14倍)，结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量4mg/kg/日(按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等)时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达 100mg/kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。

【药代动力学】 据国外文献报道：1次/日口服给药24小时后， 总吡袼列酮(吡格列酮及其活性代谢产物)血清浓度仍比较高。7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ(M-Ⅲ)和IV (M- IV)，血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30%～50%，占血清浓度-时间曲线下面积(AUC)的20%～25%。分别给药15mg/日及30mg/日，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度(Cmax)、AUC和谷血清浓度(Cmin)均成比例增加。而以60mg/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到吡格列酮，2小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到3～4小时，但不改变吸收率。分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积(Vd/F)是0.63±0.41(平均值±标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高(99%)，主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲合力低。代谢物M-Ⅲ和M-IV、血清白蛋白的结合率也很高(98%)。代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在2型糖尿病动物模型中，代谢物M-II和M-IV(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的代谢产物)均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有M-Ⅲ和M-IV。稳态时，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的30%～50%和总AUC的20%～ 25%。当与表达人的P450或人肝微粒体一起孵育时， 吡格列酮主要形成M-IV，也生成少量的M-II。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素P450的主要同功酶为CYP28和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYPIAI也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达85 %的吡格列酮经肝代谢。与人P450肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制 P450活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导CYP3A4生成。排泄和清除：空腹给药后，约相当于15%到30%剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从獎便清除。吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3～7小时和16～24小时。计算出的吡格列酮表观清除率(CL/F)为5～7升/小时。特殊人群肾功能不全：在中度(肌酐清除率30-60毫升/分钟)至重度(肌酐清除率 30毫升/分钟)肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和M-IV的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整。肝功能不全：与正常对照相比，肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45%，而平均AUC值不变。如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常高限的2.5倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗。老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，AUC值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。儿童：尚无儿童的药代动力学数据。 性别：女性中，平均Cmax和AUC值增加20% 到60%。无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白Aic(HbAic)基线浓度的降低，女性比男性大一些(HbAic均值的差别平均为0.5%)。 为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。种族：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

【适应症】 对于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。2型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

【用法用量】 盐酸吡格列酮应每日服用一次，服药与进食无关糖尿病治疗应个体化。治疗反应用HbAic评价更理想，与单用FBG相比，它是评价长期血糖控制的更好指标。HbAic反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时，我们建议，除非血糖控制变差，患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长(3个月)，以评价HbAic的改变。单药治疗单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量可为15mg或30mg，1次/日。如对初始剂量反应不佳，可加量，直至45mg，1次/日。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。联合治疗磺脲：与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg或30mg，1次/日。当开始用盐酸吡格列酮治疗时，磺脲剂量可维持不变。当病人发生低血糖时，应减少磺脲用量。二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg或30mg，1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量，也不会引起低血糖。胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg或30mg，1次/日。当开始用盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至100mg/分升以下时，可降低胰岛素用量10%到25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。最大推荐剂量盐酸吡格列酮剂量不应超过45mg，1次/日，因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量30mg的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。对于肾功能不全的病人，剂量无须调整。如治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高(ALT超过正常上限2.5倍)，就不应用盐酸吡格列酮治疗。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶，治疗中也应监测。目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据，故盐酸吡格列酮不宜用于儿童患者。目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据。

【不良反应】 据国外文献报道在世界范围内的临床试验中，超过3700名2型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过1100名病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。表-1显示了以盐酸吡格列酮单药治疗(剂量7.5mg、15mg、30mg、45mg，1 次/日)，安慰剂对照的临床试验中，总体不良反应发生率及其类型。(见下页)盐酸吡格列酮与磺脲(N=373)、二甲双胍(N-268)或胰岛素( N-379)合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛素合用时，水肿发生率增加(吡格列酮：15%，安慰剂：7%)。由于不良反应(除高糖血症外)退出临床试验的发生率，安慰剂组(2.8%)与盐酸吡格列酮组(3.3%)相仿。 表-1安慰剂对照的盐酸吡格列酮单药治疗临床研究：盐酸吡格列酮治疗病人中不良反应达到5%不良反应情况(病人百分比) 安慰剂N=259盐酸吡格列酬N=606上呼吸道感染头痛鼻窦炎肌痛牙齿疾病糖尿病恶化喉炎8.56.94，62.72.38.10.813.29.16.35.45，35.15.1与磺脲或胰岛素合用时，曾有病人出现轻至中度低血糖。与一磺脲类药物合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为1%，盐酸吡格列酮组为2%。与胰岛素合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为 5%， 15mg盐酸吡格列酮组为8%，30mg盐酸吡格列酮组为15%。在美国进行的双肓研究显示，单药治疗时，盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为1.0%，安慰剂治疗病人为0.0%。与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.6%。安慰剂治疗病人为1.6% 与磺脲合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为 0.3%，安慰剂治疗病人为1.6%。与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.2%，安慰剂治疗病人为0.0%。在美国进行的所有临床试验均显示，盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高。单药治疗时，盐酸吡格列酮组4.8%病人有水肿，安慰剂组水肿发生率为1.2%。与胰岛素合用时，水肿发生率最高(盐酸吡格列酮治疗组为15.3%，安慰剂组为7.0%)。所有病例均仅为轻或中度。实验室异常血液学：盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的4到12周时，之后相对平稳。这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关，目前尚未发现有重要的临床血液学意义。血清转氨酶水平：在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526个盐酸吡格列酮治疗病人中共有4名(0.26%)，793个安慰剂治疗病人中共有2名(0.25%)，ALT3倍正常高限。在美国进行的所有临床研究中，2561名盐酸吡格列酮治疗病人中共有11名(0.43%)AL13倍正常高限。所有有随访值的病人升高都为可逆性的。在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中，最后一次访视时胆红素，AST，ALT、碱性磷酸酶和GGT的均值均低于基线测定时的均值。在美国，因为肝功能异常退出临床试验的病人不足0.12%。在知情同意的临床试验中，未见异常肝衰竭的体质特异性药物反应。CPK水平：临床试验中进行必要的实验室检查时，曾观察到散发、短暂的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高。有7位病人中出现过一次、单独的 CPK升高(超过正常上限10倍，数值为2150到 8610)。7位病人中，5位继续接受盐酸吡格列酮治疗，2位是在试验结束后出现CPK升高的。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。

【禁忌症】 盐酸吡格列酮禁用于对本品或本品中的任何成份过敏的患者。

【儿童用药】 儿童使用盐酸吡格列酮是否安全、有效尚无定论。

【老年患者用药】 在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中， 约有500名病人年龄在65岁或以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。

【药物相互作用】 口服避孕药：同时应用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔诺酮的口服避孕药时，二者的血浆浓度都会降低约30%，这可能会使避孕作用消失，同时应用盐酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行。所以，对于同时使用盐酸吡格列酮和口服避孕药的病人，避孕应更谨慎。格列吡嗪：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45mg，1次/日)和格列吡嗪(5.0mg，1次/日)共7日，未改变格列吡嗪的稳态药代动力学指标。地高辛：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45mg，1次/日)和地高辛(0.25mg，1次/日)共7日，未改变地高辛的稳态药代动力学指标。华法令：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45mg，1次/日)和华法令，未改变华法令的稳态药代动力学指标。而且，接受长期华法令治疗的病人，服用盐酸吡格列酮不会对凝血酶原时间产生有临床意义的影响。二甲双胍：对于健康受试者，服用7日盐酸吡格列酮(45mg，1次/日)后，再同时予二甲双胍(1000mg)和盐酸吡格列酮(45mg)，未改变二甲双胍的单剂药代动力学指标。吡格列酮的代谢需细胞色素P450的CYP3A4同功酶。需此酶代谢的药物还有：红霉素、阿司咪唑、钙通道阻滞剂、西沙必利、肾上腺皮质激素、环孢素、HMG-CoA还原酶抑制剂、tacrolimus、三唑仑、trimetrexate等，抑制此酶的药物有：酮康唑、伊曲康唑等。盐酸批格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的、正式的药代动力学试验。在体外，酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢。由于尚需收集更多数据，同时服用酮康唑和盐酸晚格列酮的病人应更频繁的评估血糖控制。

【药物过量】 在对照的临床试验中，出现了一例病人服用盐酸吡格列酮过量，一男性患者以120mg/日的剂量服用了4天，之后的7天时，用药剂量达180mg/日，这期间病人未出现任何临床症状。当出现服药过量时，应根据患者临床症状、体征进行适当的支持治疗。

【贮藏】 密闭，阴凉处(不超过20℃)保存。

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