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泰毕全 达比加群酯胶囊

预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE):·先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身...
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基本信息

通用名: 达比加群酯胶囊

商品名: 泰毕全

批准文号:

包装规格: 0.11gx10粒/盒

剂型/型号: 胶囊剂

英文名称: Dabigatran Etexilate Capsules

汉语拼音: Dabijiaqunzhi Jiaonang

有效期: 请咨询商家

生产企业: 上海勃林格殷格翰药业有限公司

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说明书

【药品名称】

通用名称 :达比加群酯胶囊

商品名 :泰毕全

英文名称: Dabigatran Etexilate Capsules

汉语拼音 :Dabijiaqunzhi Jiaonang

生产厂家:上海勃林格殷格翰药业有限公司

【执行标准】

进口药品注册标准:JX20160238

【性状】

本品为胶囊剂,内容物为黄色颗粒。

【药理毒理】

药理作用作用机制达比加群酯作为小分子前体药物,未显示有任何药理学活性。口服给药后,达比加群酯可被迅速吸收,并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂,也是血浆中的主要活性成分。由于在凝血级联反应中,凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白,抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。药效作用基于动物的体内、体外试验显示:不同血栓形成动物模型中已经证实了达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性。根据Ⅱ期研究结果,达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间(TT)、ECT和aPTT。校准稀释TT(dTT)检测提供了达比加群血浆浓度的估测,因此可与预期的达比加群血浆浓度进行对比。ECT可提供直接凝血酶抑制剂活性的直接测量。aPTT检查已获广泛应用,并且能够提供达比加群治疗所产生的抗凝轻度的近似指示信息。但是,aPTT检查的敏感度有限,而且不适用于抗凝效果的精确定量,尤其是在达比加群酯血药浓度较高时。高aPTT值解释时应谨慎。总之,推测抗凝活性的这些检测方法能够反映达比加群治疗水平,并且能够为出血风险的评估提供指导,例如,超过90th分位的达比加群谷浓度或谷值时测得的抗凝指标如aPTT,考虑与出血风险增高相关。每日两次150mg达比加群酯给药后的2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml,范围为117~275ng/ml(第25th~75th百分位数范围)。给药间隔结束时(即,150mg达比加群晚上剂量给药后12小时)在早晨测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0ng/ml,范围为61.0~143ng/mg(第25th~75th百分位数范围)。对于使用150mg达比加群酯每日两次预防卒中和SEE的非瓣膜性房颤患者。·90th分位的谷值时(前次剂量10~16小时后)测定的达比加群血浆浓度约为200ng/ml。·谷值时(前次剂量10~16小时后)的ECT,大约3倍于正常上限,该升高相当于观察到的90th分位的ECT延长,其值为103秒。·谷值时(前次剂量10~16小时后)aPTT比值大于2倍正常上限,相当于观察到的90th分位aPTT延长,其值大约为80秒。毒理研究根据安全性药理学、重复剂量毒性和遗传毒性的常规研究,非临床数据表明本品对人体无特殊危害。重复剂量毒性研究中观察到的效果是由于达比加群放大的药效学作用所致。对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg(相当于患者血浆暴露水平的5倍)时着床数下降和着床前损失增加。在对母体产生毒性的剂量下(相当于患者血浆暴露水平的5~10倍),观察到大鼠和家兔的胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后的研究中,在对母体产生毒性的剂量水平下(高于患者中观察到的血浆暴露水平的4倍),观察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中开展的终生毒理学研究中,在达比加群最大剂量达到200mg/kg时,也未发现潜在致瘤性证据。

【药代动力学】

口服给药后,达比加群酯迅速且完全转化为达比加群,后者是本品在血浆中的活性成份。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群是主要代谢反应。本品口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后,达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高,给药后0.5至2.0小时达到峰浓度(Cmax)。吸收有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况,结果显示,与健康志愿者相比,手术后1至3小时的吸收速度相对较慢,血浆浓度-时间曲线平缓,且无明显的血浆浓度峰值出现。在手术后阶段,由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素,导致服药后6小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示,吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后,达比加群吸收迅速,在给药后2小时血浆浓度达到峰值水平。进食不会影响达比加群酯的生物利用度,但会使血药浓度达峰时间延后2小时。与参与胶囊剂型相比,在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此,在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如,分散在食物或置于饮料中服用)。分布曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34~35%)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60~70L,后者超过了人体体液总量,提示达比加群具有中度的组织分布特征。Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降,平均终末半衰期在健康人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期与给药剂量无关。但如以下表11所示,半衰期在肾功能损害时会出现延长。生物转化在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉服药后,达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85%)。粪便排泄占给药剂量的6%。总体放射性回收量在给药后168小时达到给药剂量的88~94%。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体,血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于10%。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除,其清除率与肾小球滤过率一致,约为100ml/min。特殊人群肾功能损害在一项Ⅰ期临床研究中,与不伴有肾功能不全的志愿者相比,在中度肾功能不全(CrCL:30~50ml/min)的志愿者中口服本品后的达比加群暴露量(AUC)大约可增高2.7倍。与不伴有肾功能不全者相比,在少数伴有重度肾功能不全(CrCL 10~30ml/min)的志愿者中,达比加群暴露量(AUC)可增高约6倍,半衰期大约延长2倍(参见【用法用量】、【禁忌】和【注意事项】)。表11 在健康人和肾功能损害者中的总达比加群半衰期概况肾小球滤过率(CrCL)[ml/min]g均值(gCV%;范围)半衰期[h]≥8013.4(25.7 %;11.0~21.6)50~8015.3(42.7 %;11.7~34.1)30~5018.4(18.5 %;13.3~23.0)3027.2(15.3 %;21.6~35.0)达比加群的透析清除已在7例终末期肾病(ESRD)且无房颤的患者中进行了研究。透析速度为700ml/min,时间为4小时,血流速度为200ml/min或350~390ml/min。结果是达比加群浓度的50%至60%分别被清除。当血流速度升高至300ml/min时,透析清除的药物量与血流速度呈等比例。达比加群的抗凝活性随着血浆浓度的下降而下降,而PK/PD关系未受操作影响。RE-LY研究中的中位CrCL为68.4ml/min。近一半(45.8%)RE-LY患者的CrCL在50~80ml/min之间。与无肾功能损害的患者(CrCL≥80ml/min)相比,中度肾功能损害的患者(CrCL在30~50ml/min之间)在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高2.29倍和1.81倍。老年人Ⅰ期研究中,老年人的药代动力学研究显示,AUC较年轻人增加40%至60%,Cmax则增高超过25%。年龄对达比加群暴露量的影响在RE-LY研究中也得到了证实,该项研究显示,与年龄介于65岁至75岁之间的受试者相比,年龄≥75岁者的血药浓度谷值增高约31%,年龄65岁者的血药浓度谷值降低约22%(参见【用法用量】和【注意事项】)。肝功能损害与12例对照者相比,12名伴有中度肝功能不全(China Pugh B)患者的达比加群暴露量无改变(参见【注意事项】)。体重与体重介于50至100kg者相比,体重100kg的患者的达比加群血药浓度谷值降低约20%。大多数受试者(80.8%)体重介于50kg~100kg范围内,并未发现显著差异(参见【注意事项】)。体重轻于50kg的患者的相关数据有限。性别在房颤患者中,女性的谷浓度和给药后浓度平均高出30%,不需要进行剂量调整。种族白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人之间在达比加群药代动力学和药效学方面未观察到临床上相关的种族差异。药代动力学相互作用前体药物达比加群酯是外流转运体P-pg的底物,而达比加群则不是它的底物。因此,已对与P-pg转运蛋白抑制剂(胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、决奈达隆、替格瑞洛和和酮康唑)和诱导剂(利福平)的联合用药进行过研究(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。体外相互作用研究未发现对细胞色素P450主要同工酶的任何抑制或诱导。这也通过健康志愿者的体内研究得到了确认,未发现本品治疗和以下活性物质有相互作用:阿托伐他汀(CYP3Y4)、地高辛(P-gp转运蛋白相互作用)和双氯芬酸(CYP2C9)。

【适应症】

预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE):·先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞·左心室射血分数40%·伴有症状的心力衰竭,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级·年龄≥75岁·年龄≥65岁,且伴有以下任一疾病:糖尿病、冠心病或高血压

【用法用量】

口服,应用水整粒吞服,餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次。应维持长期的治疗。特殊人群:1、存在出血风险的患者下面列出了增加出血风险的因素:如,年龄≥75岁,中度肾功能不全[肌酐清除率(CrCL)30~50 ml/min],或接受强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂联合治疗(参见【药代动力学】中的特殊人群),抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血(参见【注意事项】)等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者,医生可考虑将患者的每日剂量减少为220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。2、肾功能损害患者在开始本品治疗前,应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL30 mL/min)。尚无数据支持在重度肾功能损害患者(CrCL 30 mL/min)中用药;不推荐在这些人群中给予本品治疗(参见【禁忌】)。轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量,对于中度肾功能损害患者(肌酐清除率为30~50 ml/min),应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中,当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时(如血容量不足、脱水,以及有一些特定的合并用药),应当对肾功能进行评估。达比加群可经透析清除;临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。3、老年患者80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。在老年人中开展的药代动力学研究显示,年龄相关的肾功能下降的患者中,药物暴露会增加。由于肾功能损伤在老年患者(75岁)中很常见,在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL30 ml/min)。参见肾功能损害患者的用法用量。4、与其他药物的转换治疗从本品转换为肠道外抗凝治疗从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗应在下一次治疗时间前2小时内服用本品,如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素),则应在停药时服用本品。从维生素K拮抗剂转换为本品治疗应停用维生素K拮抗剂。当INR(凝血酶原国际标准化比值)2.0时,可立即给予本品治疗。从本品转换为维生素K拮抗剂治疗应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂(VKA)治疗:·当CrCL≥50ml/min时,在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗;·当30ml/min≤CrCL50ml/min时,在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。5、其他心脏复律:心脏复律过程中,可维持本品治疗。遗漏服药:若距下次用药时间大于6小时,仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时,则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。

【不良反应】

安全性总结已经通过11项临床试验共38,141例患者对泰毕全®的安全性进行了总体评估;对其中的23,393例泰毕全患者进行了调查。在观察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中,共计12,042例患者接受达比加群酯治疗。其中6,059例患者接受达比加群酯每次150mg、每日两次的治疗,5,983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者(最长治疗时间为3年)出现不良反应。最常报告的不良反应是出血,大约16.5%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。虽然临床试验中发生频率很低,但大出血或严重出血仍有可能发生,任何部位出血都有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。不良反应表1 为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究(RE-LY试验)中所观察到的不良反应,依据系统器官分类(SOC)列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类;十分常见(≥1/10),常见(≥1/100,1/10),偶见(≥1/1,000,1/100);罕见(≥1/10,000,1/1,000),十分罕见(1/10,000),不明确(从现有数据无法估计)。表1 RE-LY试验中观察到的不良反应SOC/优先术语发生频率血压和淋巴系统异常贫血常见血红蛋白减少不常见血小板减少症不常见红细胞压积减少罕见免疫系统异常药物过敏不常见皮疹不常见瘙痒不常见过敏性反应罕见血管性水肿罕见荨麻疹罕见支气管痉挛未知神经系统异常颅内出血不常见血管异常血肿不常见出血不常见呼吸系统、胸部和纵膈异常鼻出血常见咯血不常见胃肠道异常胃肠道出血常见腹痛常见腹泻常见消化不良常见恶心常见直肠出血不常见痔疮出血不常见胃肠道溃疡、包括食管溃疡不常见胃食管炎不常见胃食管返流性疾病不常见呕吐不常见吞咽困难不常见肝胆系统异常肝功能异常/肝功能检查异常不常见丙氨酸氨基转移酶升高不常见天冬氨酸氨基转移酶升高不常见肝酶升高罕见高胆红素血症罕见皮肤和皮下组织异常皮肤出血常见肌肉骨骼和结缔组织异常关节积血罕见肾脏和泌尿系统异常泌尿生殖系统出血,包括血尿症常见全身和给药部位异常  注射部位出血罕见导管部位出血罕见损伤、中毒和手术并发症创伤性出血罕见切口部位出血罕见出血表2 列出了房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类为大出血和任何出血的出血事件。表2 RE-LY试验中的出血时间数量及年化事件率(%)达比加群酯110mg,每日两次达比加群酯150mg,每日两次华法林随机化受试者6,0156,0766,022大出血342(2.87 %)399(3.32 %)421(3.57 %)颅内出血27(0.23 %)38)0.32 %)90(0.76 %)胃肠道出血134(1.14 %)186(1.57 %)125(1.07 %)致死性出血23(0.19 %)28(0.23 %)39(0.33 %)小出血1,566(13.16 %)1,787(14.85 %)1,931(16.37 %)任何出血1,754(14.74 %)1,993(16.56 %)2,166(18.37 %)满足以下一项或一项以上标准可称为大出血:出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L,或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。在关键部位或器官发生症状性出血:眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血:致命性出血、症状性颅内出血;伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血;需要输血或血细胞至少达4个单位的出血,伴有低血压而需静脉使用升压药的出血;必须外科手术治疗的出血。与接受华法林治疗者相比,随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每150mg、每日两次的患者,总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p0.05)。与华法林相比,随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次的受试者的大出血风险显著降低(危险比0.80,[P=0.0027])。与华法林相比,随机接受达比加群酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加(危险比1.47,[p=0.0008]),这种情况主要出现在≥75岁的患者中。各亚组(如:肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药)均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE的方面的益处,以及颅内出血(ICH)风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中,达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致,一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3~6个月。心肌梗死在RE-LY研究中,达比加群酯的年心肌梗死年化事件率为0.82%(达比加群酯110mg、每日两次)和0.81%(达比加群酯150mg、每日两次),华法林组为0.64%(参见【临床试验】)。

【禁忌症】

·已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。·重度肾功能损害(CrCl30ml/min)患者(参见【用法用量】)。·临床上显著的活动性出血。·有大出血显著风险的病变或状况,如当前或近期消化道溃疡,高出血风险的恶性赘生物,近期脑或脊髓损伤,近期脑、脊髓或眼部手术,近期颅内出血,已知或可疑的食道静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。·联合应用任何其他抗凝药物,如普通肝素(UFH),低分子肝素(依诺肝素、达肝素等),肝素衍生物(磺达肝葵钠等),口服抗凝药(华法林、利伐沙班、阿哌沙班等),除非在由该种治疗换至本品或反之(参见【用法用量】),以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量(参见【药物相互作用】)的这些情况下。·有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病。·联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆(参见【药物相互作用】)。·需要抗凝治疗的人工心脏瓣膜(参见【注意事项】)。

【儿童用药】

由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据,所以不推荐本品用于18岁以下患者。

【老年患者用药】

80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。参见用法用量项下的特殊人群。

【药物相互作用】

抗凝血药和抗血小板聚集药以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限:抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、肝素衍生物(磺达肝葵钠、地西卢定)、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药(参见【禁忌】),以及抗血小板聚集药物如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(参见【注意事项】)。从Ⅲ期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到,无论达比加群酯还是华法林,联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍,主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况(参见【禁忌】和【注意事项】)。保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用(参见【禁忌】)。从Ⅲ期研究RE-LY收集的房颤患者的数据(参见【临床试验】)观察到,无论达比加群酯还是华法林,联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍(参见【注意事项】)。氯吡格雷:在一项纳入健康年轻男性志愿者的临床Ⅰ期研究中,与氯吡格雷单药治疗相比,联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外,与两者的单药治疗相比,在联合用药时,达比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于评估达比加群效应的凝血指标,或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时,达比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出现30%至40%的增加(参见【注意事项】)(参下面ASA的段落)。ASA:曾有一项临床Ⅱ期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和ASA联合使用对患者出血风险的影响,在此项研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析,81mg或325mgASA和达比加群酯150mg每日两次联合使用,可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%。(参见【注意事项】)。NSAIDs:用于围手术期内短期镇痛治疗的NSAIDs与达比加群酯联合给药,已显示与出血风险增高无关。在RE-LY研究中,长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%。因此,由于出血的风险,尤其是使用消除半衰期12小时的NSAIDs时,建议对出血的体征进行密切观察(参见【注意事项】)。LMWH:未对LMWH(如依诺肝素)和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为达比加群酯,依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后(单独剂量220mg)。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗FXa/FIIa活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用,被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。达比加群酯和达比加群代谢特征相关的相互作用达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450系统代谢,而且对人细胞色素P450酶无体外作用。因此,预期不会发生与达比加群的药物相互作用。转运蛋白相互作用P-gp抑制剂达比加群酯是外流转运体P-pg的底物。预计与强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等)的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。如果另外没有专门描述,当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时,要求进行密切的临床监测(监测出血或贫血的体征)。凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者(参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】)。禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆(参见【禁忌】)。不推荐与他克莫司联合使用。与其他强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和替格瑞洛)联合使用时应谨慎(参见【用法用量】和【注意事项】)。酮康唑:酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达138%和135%,酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间,终末半衰期和平均停留时间(参见【注意事项】)。禁止本品与全身性酮康唑联合使用(参见【禁忌】)。决奈达隆:当同时给予本品和决奈达隆时,决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.4倍和2.3倍(+136%和125%),决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.1倍和1.9倍(+114%和87%)。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆,达比加群AUC0-∞分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。胺碘酮:当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时,胺碘酮及其活性代谢产物DEA吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的AUC和Cmax则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长,在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性(参见【注意事项】)。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。奎尼丁:奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg,达比加群酯每日两次连续用药超过三天。在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下,达比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分别平均增加53%和56%(参见【注意事项】)。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。维拉帕米:当达比加群酯(150mg)与口服维拉帕米联合使用时,达比加群的Cmax和AUC增高,但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异(参见【注意事项】)。在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型,达比加群暴露量出现最大增高(Cmax增高约180%,AUC增加约150%)。给予缓释剂型(Cmax增高约90%,AUC增加约70%)或维拉帕米多次给药(Cmax增高约60%,AUC增加约50%),该效应则依次下降。当达比加群酯与维拉帕米联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用(Cmax增高大约10%,AUC增加大约20%)。这可以被解释为达比加群在给药两小时后已被完全吸收(参见【注意事项】)。克拉霉素:当健康志愿者联合使用克拉霉素500mg每日两次与达比加群酯时,观察到AUC增加大约19%,Cmax增高大约15%,无任何临床安全性问题。但是,服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时,不能排除临床相关相互作用。因此,当达比加群酯与克拉霉素联合使用时,尤其在发生出血时,应进行密切的监测,对于轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行密切监测。替格瑞洛:当将75mg单次剂量的达比加群酯与负荷剂量为180mg的替格瑞洛同时服用时,达比加群的AUC和Cmax可分别增至1.73倍和1.95倍(+73%和95%)。在给予90mg每日两次的多次剂量替格瑞洛后,达比加群暴露量Cmax和AUC则分别增至1.56倍和1.46倍(+56%和46%)。与达比加群酯单独给药相比,负荷剂量180mg的替格瑞洛与110mg达比加群酯(稳态)同时用药后,达比加群的AUCτ,ss和Cmax分别增加1.49倍和1.65倍(+49%和65%)。与达比加群酯单独给药相比,在110mg达比加群酯给药后2小时(稳态),给予负荷剂量180mg的替格瑞洛,达比加群的AUCτ,ss和Cmax的增加则分别降低至1.27倍和1.23倍(+27%和23%)。与达比加群酯单独给药相比,90mg的替格瑞洛BID(维持剂量)与110mg达比加群酯同时用药后,导致达比加群的AUCτ,ss和Cmax分别增加1.26倍和1.29倍。未对以下强效P-gp抑制剂进行临床研究,但根据体外研究结果,预计与酮康唑有相似效果;伊曲康唑和环孢菌素,这些药物禁止与本品同时使用(参见【禁忌】)。未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果,不建议泊沙康唑与本品联合使用。P-gp诱导物预计与P-gp诱导物(如:利福平、贯叶连翘(金丝桃)、卡马西平、或苯妥英等)联合使用会降低达比加群血药浓度,因此应该避免联合使用(参见【注意事项】和【药代动力学】)。利福平:在达比加群酯给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天,可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天,诱导效应减小,从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后,未发现生物利用度出现进一步的提高。影响P-pg的其他药物蛋白酶抑制剂(包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂)会影响P-pg(作为抑制剂或诱导物)。未对它们进行过研究,因此不建议与本品联合使用。P-pg底物地高辛:在一项纳入24名健康人的研究中,当本品与地高辛联合使用时,未观察到对地高辛产生影响,也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)RE-LY的所有治疗组中,SSRIs和SNRIs均增加出血风险。胃内pH值:泮托拉唑:当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时,曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)与本品联合使用,并未观察到对本品疗效方面的影响。雷尼替丁:雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。

【药物过量】

达比加群酯超出推荐剂量会使患者的出血风险增加。在疑似药物过量的情况下,凝血检查有助于测定出血风险(参见【注意事项】和【药理毒理】)。校准定量(dTT)检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间(参见【药理毒理】),即使已经开始进行其他措施(如透析)。如果出现过度抗凝,可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症,必须终止治疗,并查找出血来源。由于达比加群主要经肾脏途径排泄,必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗,例如给予外科止血和补充血容量。可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物(如FEIBA)或重组VIIa因子,或凝血因子II、IX或X浓缩物。有一些实验证据支持这些药物逆转达比加群抗凝效果的作用,但其在临床实践中的有效性以及血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予了这些逆转药物后,抗凝监测可能不可靠,因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例,应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。如有条件,大出血发生时,应考虑请抗凝专家会诊。因其蛋白结合率较低,达比加群可经透析清除,但在此情况下使用透析治疗的临床经验有限(参见【药代动力学】)。

【贮藏】

密封,在25℃以下干燥保存。

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