盐酸厄洛替尼片(特罗凯)(盐酸厄洛替尼片)说明书

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特罗凯盐酸厄洛替尼片说明书

【基本信息】

通用名: 盐酸厄洛替尼片
包装规格: 0.15gx7片/盒
剂型/型号: 薄膜衣片剂
有效期: 36个月

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【执行标准】: 进口药品注册标准JX20110234
【性状】: 本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色。
【药理毒理】: 药理作用：厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体I(也称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床试验模型中，EFGF磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。EGFR突变导致构成抗细胞凋亡和增殖信号传导通路激活，厄洛替尼再EGFR敏感突变阳性肿瘤中有效阻断EGFR介导的信号通路的作用主要是由厄洛替尼与EGFR突变激酶结构域中ATP结合位点发生紧密结合所致。由于下游信号通路阻断，因此细胞增殖发生中止，并通过内在的细胞凋亡途径诱导细胞死亡。在EGFR突变强制表达的小鼠模型中观察到了肿瘤退化现象。毒理研究：长期毒性实验研究显示，至少在一种动物种属中出现了角膜病变(萎缩，溃疡)，皮肤病变(滤泡变性、炎症、红肿和脱毛)，卵巢萎缩，肝组织坏死，肾乳头坏死和肾小管扩张，和胃肠道反应(延迟胃排空和腹泻)。红细胞参数下降，白细胞参数(主要为嗜中性粒细胞)增加。出现了用药相关的ALT、AST和胆红素升高。上述反应均发生在临床的药物暴露水平之下。厄洛替尼在UV照射下有轻微光毒性。在一系列体外实验(细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变)和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。根据厄洛替尼的作用模式认为它具有潜在的致癌性。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在遗传毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。生殖毒性试验结果显示出现了生殖发育毒性(如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生长减缓和存活下降)，但未见致畸性和对生育力有影响。这些反应均发生在临床治疗的有关浓度。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(每日150mg的AUC)3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(根据AUC)时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼(根据mg/m2计算相当于临床剂量的0.3-0.7倍)可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。
【药代动力学】: 尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。吸收和分布厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1酸性糖蛋白(AAG)结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。一项研究考察了厄洛替尼在人体肿瘤组织中的分布情况，4名患者(3例NSCLC，1例喉癌)接受厄洛替尼150mg每天一次口服，在治疗第9天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为1185ng/g组织。相当于稳态峰浓度的63%(5-161%)的总体平均值。肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为160ng/g组织，相当于稳态血浆峰浓度的113%(88-130%)的总体平均值。血浆蛋白结合近95%。厄洛替尼与血清肌酐和alpha-1酸性糖蛋白(AAG)结合。代谢和清除体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4代谢、肺内CYP1A1代谢以及肿瘤组织内1B1代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。已经证实的3种代谢途径有：1)单侧链或双侧链的O-脱甲基化，再进一步氧化成羧酸；2)乙炔基的氧化，再进一步水解成芳香羧酸；3)苯乙炔基的芳香环羟化。厄洛替尼两个侧链中的任一个经O-脱甲基后产生了主要代谢产物OSI-420和OSI-413，在非临床体外测定与体内肿瘤模型中，显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当，其在血浆中的水平＜10%的厄洛替尼，但药代动力学特征与厄洛替尼相似。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%(原形药占给予剂量1%)，尿液中为8%(原形药占给予剂量0.3%)。591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到稳态血浆浓度需要7-8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。在291例NSCLC患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究，厄洛替尼单药用于维持治疗。分析结果表明，在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似，未发现新的协变量效应。另外一项204例接受厄洛替尼＋吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明，胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响。特殊人群群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系。与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG和当前吸烟状况，血清总胆红素浓度和AAG浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关，这些差异的临床显著性尚不清楚。尚未对儿童和老年患者进行专门研究。肝功能异常患者厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者(Child-Pugh分级7-9)与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全(Child-Pugh分级7-9)的实体瘤患者中，厄洛替尼AUC0-t和Cmax的几何平均数分别为27000ng.h/mL和805ng/mL，与之相比，在重度肝功能不全的患者(包括原发性肝癌或肝转移患者)中，这两个值分别为29300ng.h/mL和1090ng/mL。虽然在中度肝功能损害患者中Cmax较低，且差异具有统计学意义，但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现，总胆红素血清浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关。肾功能异常患者单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼150mg药代动力学研究证实了这一点。非吸烟者Cmax几何平均数为1056ng/mL，吸烟者为689ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为65.2%(95%CI:44.3-95.9，p=0.031)。非吸烟者AUC0-inf几何平均数为18726ng.h/mL，吸烟者为6718ng.h/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为35.9%(95%CI:23.7-54.3，p＜0.0001)。非吸烟者C24h几何平均数为288ng/mL，吸烟者为34.8ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为12.1%(95%CI:4.82-30.2，p=0.0001)(吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各16位受试者)。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺CYP1A1和肝脏CYP1A2的诱导作用。关键III期NSCLC临床试验(BR.21)中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65μg/mL(n=16)，约为既往吸烟者或从不吸烟者的1/2(1.28μg/mL，n=108)，厄洛替尼表观血浆清除率增加24%。正在吸烟的NSCLC患者的I期剂量爬坡研究中，稳态药代动力学分析显示厄洛替尼从150mg增加到最大耐受剂量300mg过程中，厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加。300mg剂量水平下，正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为1.22μg/mL(n=17)(见【用法用量】和【药物相互作用】)。相互作用厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3(见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分)。治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的AUC下降2/3(见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分)在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。群体药代动力学分析显示，阿片类药物可使厄洛替尼暴露量约增加11%。
【适应症】: 厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。(见【临床试验】)两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验结果显示，厄洛替尼联合含铂化疗方案(卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移的NSCLC患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。
【用法用量】: 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。在考虑本品用于局部晚期或转移性NSCLC患者治疗前，应对患者进行EGFR突变状态检测。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。目前无证据表明进展后继续使用本品治疗能使患者受益。剂量调整患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗(参见【注意事项】警告-肺毒性)。肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，应中断或停止使用厄洛替尼(参见【注意事项】)。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)、伏立康唑等药物或者葡萄柚、葡萄柚汁时应考虑减量，否则可出现严重的不良反应。同样，同时使用CYP3A4与CYP1A2共同抑制剂(如环丙沙星)的患者，若出现严重不良反应，应减少厄洛替尼用量(参见【药物相互作用】)。治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代药物。如果没有可替代的药物，厄洛替尼的剂量可考虑高于150mg，但需密切监测安全性。与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为450mg。如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草(St.John’s Wort)，如果可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者(Child-Pugh分级7-9)的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。总胆红素＞3xULN的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素＞3xULN和/或转氨酶＞5xULN，则应中断或停止使用厄洛替尼(参见【注意事项】和【不良反应】)。尚未进行肾损伤患者(血清肌酐浓度＞1.5xULN)的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据，轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整(参见【药代动力学】)。不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼。已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低50-60%。正在吸烟NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受剂量为300mg。在持续吸烟的患者中，与建议的150mg剂量相比，300mg剂量在化疗失败后的二线治疗中未显示出疗效提高。(参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群)。
【不良反应】: 由于临床试验进行的条件有很大不同，因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。厄洛替尼的安全性评估是基于1500多例至少接受过一次150mg厄洛替尼单药治疗患者的数据和300多例接受过厄洛替尼100mg或150mg联合吉西他滨治疗患者的数据，以及1228例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据。来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应(ADR)总结如下。下表所列ADR是发生率至少10%(厄洛替尼组)且较对照组高(≥3%)的不良反应。服用厄洛替尼治疗NSCLC和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整)。厄洛替尼单药治疗具有EGFR基因敏感突变的NSCLC一线治疗在一项153名高加索患者参加的开放性随机对照的III期研究ML20650(EURTAC)中，对75名EGFR突变的NSCLC患者使用本品一线治疗的安全性进行了评估，未发现新的安全性信号。在研究ML20650中，使用本品治疗的患者最常见的不良反应为皮疹和腹泻(分别为80%和57%，所有分级)，大部分为1级或2级，不需干预即可控制。3级皮疹和腹泻的发生率分别为9%和4%。未见4级皮疹或腹泻。分别有1%的患者因皮疹或腹泻而停止使用本品。发生皮疹或腹泻的患者分别有11%和7%需要进行剂量调整(暂停或减量)。YO25121(ENSURE)是在亚洲患者中进行的一项多中心、开放、随机、对照III期临床研究，比较厄洛替尼与吉西他滨/顺铂作为一线治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期(IIIB/IV期)NSCLC的疗效和开放性，对110例厄洛替尼治疗患者进行安全性评价，与厄洛替尼的已知安全性特征一致，未发现新的安全信号。该研究中厄洛替尼组最常见AE为皮疹(67.3%)、腹泻(40.9%)和甲沟炎(10.9%)，大多数皮疹为1级或2级，7例患者(6.4%)出现3级皮疹。多属腹泻为1级或2级，2例患者为3级腹泻，无4级或5级腹泻。厄洛替尼治疗组中观察到1例(0.9%)间质性肺炎。厄洛替尼组中报告丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为9.1%，天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高为5.5%，血胆红素升高6.4%，多数为1级或2级。表1ENSURE研究中厄洛替尼组发生率较化疗组高(≥3%)且发生率≥10%的不良反应厄洛替尼组N=110化疗组N=104MedDRA首选术语NCI-CTC分级NCI-CTC分级所有分级%3级%4级%所有分级%3级%4级%皮疹67.36.4010.61.00腹泻40.91.809.61.00甲沟炎10.90.90000厄洛替尼组(至少2例患者)中最常见严重不良事件(SAE)为呼吸困难(3例患者：2.7%)、胸腔积液、上消化道出血和骨痛(各有2例患者[1.8%]发生)。另一项在中国23个中心进行的随机、对照、开放性的III期试验(MO20981，OPTIMAL)中，在不可切除的IIIB期(T4胸水)或IV期、伴有EGFR突变的NSCLC初治患者中比较厄洛替尼单药与吉西他滨+卡铂联合化疗的疗效。对83例接受厄洛替尼治疗患者进行安全性评价，与厄洛替尼的已知安全性特征一致，未发现新的安全信号。该研究中厄洛替尼组不良反应发生率为88.0%(73/83)，化疗组为98.6%(71/72)。其中厄洛替尼组绝大部分为1～2级不良反应，3～4级的不良反应少，占12.0%(10/83)，其中皮疹2例(占2.4%)，其他包括肝功能检查异常(ALT/AST升高，肝酶增加，转氨酶升高，血胆红素升高)，白细胞计数升高，腹泻，血尿和口腔溃疡各1例(各占1.2%)。化疗组3～4级的不良反应占65.3%(47/72)，最常见的为实验室检查异常，如中性粒细胞计数下降，血小板计数下降，白细胞计数下降和血红蛋白减低(11.1～41.7%)。厄洛替尼组严重不良反应2例(2.4%)均为肝功能异常。吉西他滨+卡铂组严重不良反应有10例(13.9%)，分别为血小板下降7例，中性粒细胞减少、死亡和肝功能异常各1例。NSCLC维持治疗两项双盲、随机、安慰剂对照的III期研究BO18192(SATURN)和BO25460(IUNO)中，共1532例复发或转移的晚期NSCLC患者接受一线标准铂类为基础的化疗后接受厄洛替尼150mg每天一次或安慰剂治疗，持续直至出现疾病进展、不可接受的毒性或死亡事件为止。厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻(见表2.)在任一研究中均未观察到IV级的皮疹或腹泻。在研究BO18192中，因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为1%和＜1%，而在研究BO25460中，没有患者因皮疹或腹泻而终止治疗。在研究BO18192中，因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整(中断或减量)的患者百分比8.3%和3%。在研究BO25460中，这一比例分别为5.6%和2.8%。表2 研究BO18192(SATURN)和BO25460(IUNO)研究中最常见药物不良反应的列表BO18192(SATURN)*BO25460(IUNO)*MedDRA首选术语厄洛替尼n=433安慰剂n=445厄洛替尼n=322安慰剂n=319%%%%皮疹，任何级别49.25.839.410.03级6.005.01.6腹泻，任何级别20.34.524.24.43级1.802.50.3*安全性分析人群在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生2级(＞2.5-5.0xULN)ALT升高的患者分别占2%和1%，3级(＞5.0-20.0xULN)ALT升高的患者分别占1%和0%。厄洛替尼治疗组出现2级(＞1.5-3.0xULN)和3级(＞3.0-10.0xULN)胆红素升高的患者分别占4%和＜1%，与之相比，这两事件在安慰剂组均＜1%。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药(参见【用法用量】)。NSCLC二/三线治疗一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究(BR.21)中，731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者按2:1的比例随机接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。该研究中报告的不良反应见表3。最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。程度多为I级或II级，无需干预即可获得控制。厄洛替尼治疗的患者III/IV级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。表3 BR.21研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高(≥3%)且发生率≥10%的不良反应厄洛替尼组N=485安慰剂组N=242药物不良反应NCI-CTC分级NCI-CTC分级所有分级%III级%IV级%所有分级%III级%IV级%感染及侵染类疾病感染*24401520代谢和营养异常食欲下降5281385＜1眼疾结膜炎干燥性角结膜炎1212＜100023＜1000呼吸道、胸部和纵膈异常呼吸困难咳嗽41331741103529152110胃肠道异常腹泻恶心呕吐口腔炎腹痛5433231711632＜12＜10＜10＜118241937＜122010000＜1皮肤和皮下组织异常皮疹瘙痒皮肤干燥7513128＜10＜1001754000000全身不适合用药部位情况乏力5214445164*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、败血症和蜂窝织炎。厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现II级ALT升高(＞2.5-5.0倍正常上限)分别为4%和＜1%。厄洛替尼治疗患者中未出现III级ALT升高(＞5.0-20.0倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗(参见【用法用量】剂量调整)。在一项厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC的单组、非对照国际多中心临床研究(TRUST)的中期分析中，总结了6578例患者的安全性数据，结果没有发现新的安全性信号。厄洛替尼治疗相关的皮疹发生率为71%，其中III/IV级皮疹为12%。厄洛替尼严重不良反应的发生率为4%。有5%的患者因不能耐受不良反应而提前终止厄洛替尼治疗；在509例入选的中国患者中，皮疹发生率为84%，III/IV级皮疹的发生率为4%。仅3例(＜1%)患者出现厄洛替尼治疗治疗相关的严重不良反应。6例(1%)患者因不良反应提前了终止厄洛替尼治疗。厄洛替尼联合化疗一项对照临床试验(PA.3)中，569例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按1:1比例随机接受厄洛替尼(100mg或150mg)或安慰剂联合吉西他滨IV(1000mg/m2，周期1——第1，8，15，22，29，36和43天给药，8周为一周期；周期2及以后周期中，第1，8和15天给药，4周为一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是生存期，次要终点是缓解率和无进展生存期。缓解时间也予以观察。共285例患者接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗(261例患者在100mg组，24例患者在150mg组)，284例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗(260例患者在100mg组，24例患者在150mg组)。接受150mg厄洛替尼治疗的患者过少，不足以得出任何结论。接受100mg厄洛替尼＋吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼＋吉西他滨治疗组中，接受治疗患者III/IV级皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。150mg组(23例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。表4 列出了胰腺癌患者的随机临床试验中，不考虑因果关系，100mg厄洛替尼＋吉西他滨治疗组患者中发生率≥10%的不良反应，按照NCI-CTC进行分级。表4 100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中发生率≥10%的不良反应厄洛替尼+吉西他滨1000mg/m2IVN=259安慰剂+吉西他滨1000mg/m2IVN=256药物不良反应NCI CTC分级NCI CTC分级所有分级%III级%IV级%所有分级%III级%IV级%疲劳7314270132皮疹69503010恶心60705870食欲下降526＜1525＜1腹泻485＜13620腹痛469＜14512＜1呕吐427＜1414＜1体重下降392029＜10感染*391333092浮肿373＜1362＜1发热36303040便秘31313451骨痛254＜12320呼吸困难245＜12350口腔黏膜炎22＜101200肌痛211020＜10抑郁192014＜10消化不良17＜1013＜10咳嗽16001100头晕15＜10130＜1头痛15＜101000失眠15＜1016＜10脱发14001100焦虑131011＜10神经病变131＜110＜10肠胃胀气13009＜10寒战1200900*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、败血症和蜂窝织炎。在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓(发生率为3.9%)。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓(发生率为1.2%)。III级或IV级血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼＋吉西他滨组为11%，安慰剂＋吉西他滨组为9%。厄洛替尼＋吉西他滨组与安慰剂＋吉西他滨组相比，III级或IV级血液学实验室毒性未见差异。在厄洛替尼＋吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良反应(≥NCI-CTCIII级)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全(见【注意事项】警告)。接受厄洛替尼＋吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。表5中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话，应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药(见【用法用量】剂量调整部分)。表5 胰腺癌患者的肝功能检查异常(最严重NCI-CTC分级)：100mg组厄洛替尼+吉西他滨1000mg/m2IVN=259安慰剂+吉西他滨1000mg/m2IVN=256NCI CTC分级NCI CTC分级II级III级IV级II级III级IV级胆红素17%10%＜1%11%10%3%ALT31%13%＜1%22%9%0%AST24%10%＜1%19%9%0%其他的观察资料(基于所有的临床研究数据)以下的不良反应是在接受厄洛替尼150mg单药治疗或者厄洛替尼100mg或150mg与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；不常见(≥1/1，000，＜1/100)；罕见(≥1/10，000，＜1/1000)；非常罕见(＜1/10，000)，包括单个报告。非常常见的不良反应见表1、表2、表3和表4，其他频率的不良反应分类总结如下。胃肠道异常：厄洛替尼治疗组有胃肠道穿孔报告，但不常见(少于1%)，部分病例产生致命的后果(见【注意事项】)。消化道出血的病例报道常见(包括部分死亡病例)，一些与同时服用华法林有关(参见【注意事项】国际标准化比值(INR)升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、呕血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。肾功能异常有报告急性肾衰竭或肾功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血钾症(见【注意事项】)。肝功能异常厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST、胆红素升高)，PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。眼疾接受厄洛替尼治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告。角膜炎和结膜炎在厄洛替尼治疗中经常发生。睫毛生长异常包括：睫毛向内生长、过度生长和睫毛变粗等(见【注意事项】)。呼吸道、胸部和纵隔异常厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD样事件包括死亡)(见注意事项)。鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。皮肤和皮下组织异常接受厄洛替尼治疗患者最常报告的不良反应为皮疹，一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹，多发生或加重于身体阳光暴露部位。对于要暴露在阳光下的患者，建议穿上保护性的衣服，和/或使用防晒霜(例如含矿物质)。皮肤开裂报道常见，多不严重，大部分与皮疹和皮肤干燥有关。其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到，但不常见(少于1%)。已有大疱性，水泡性和剥脱性皮肤改变的报告，包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的(见【注意事项】)。临床试验中有报道其它头发和指甲变化，通常不严重，例如，常见甲沟炎，罕见睫毛/眉毛变化以及脆甲和松甲。总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参见【注意事项】和【老年用药】)。上市后经验在厄洛替尼上市后观察到以下不良反应。因为这些不良反应来自不确定的样本量的自发报告，故不能可靠的估计其发生频率和药物的因果关系。皮肤和皮下组织异常:头发和指甲变化，通常不严重，上市后监测中罕有报告，例如，多毛症、睫毛/眉毛变化、甲沟炎以及脆甲和松甲。大疱、起泡、表皮剥落等皮肤情况也有报告，提示Stevens-Johnson综合症/表皮坏死性松解。胃肠道异常胃肠穿孔肝脏异常在用厄洛替尼单药治疗或联合化疗的患者中有报告肝衰竭。肌肉骨骼与结缔组织异常与他汀类药物治疗联用时发生肌病，包括横纹肌溶解症。眼科异常在上市后的监测中有葡萄膜炎的报告。
【禁忌症】: 对本品及成份过敏者禁用。
【儿童用药】: 未在18岁以下患者中确立厄洛替尼获批适应症的有效性和安全性。
【老年患者用药】: NSCLC维持治疗参加随机NSCLC维持治疗试验的所有患者中，约66%的患者小于65岁，34%的患者等于或大于65岁。65岁以下患者总生存期的风险比为0.78(95%CI:0.65，0.95)，65岁或以上患者总生存期的风险比为0.88(95%CI:0.68，1.15)。NSCLC二/三线治疗参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益(参见【临床试验】)。
【药物相互作用】: 仅在成人中进行了相互作用研究。体外研究发现，厄洛替尼是CYP1A1的强效抑制剂、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制剂、UGT1A1诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。由于CYP1A1在人体组织中的表达十分有限，无从获得CYP1A1强抑制剂的生理学相关性。对葡萄苷酸化的抑制作用可能会导致与一些仅能通过该途径清除的UGT1A1底物类药物发生相互作用。对于UGT1A1表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病(如Gilbert疾病)的患者，其血清胆红素浓度可能升高，必须慎用。厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑(200mg每天2次服用5天)通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的AUC增加(平均AUC增加86%))，Cmax增加69%。厄洛替尼与CYP3A4和CYP1A2抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的AUC及Cmax分别增加39%和17%，活性代谢产物的AUC和Cmax分别约增加了60%和48%，目前还未明确该暴露增加的临床相关性。厄洛替尼慎与环丙沙星或强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明)联用。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂或结合的CYP3A4/CYP1A2抑制剂合用时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。CYP3A4强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使用厄洛替尼相比，给予150mg厄洛替尼后，利福平(600mg每天1次服用7天)通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的平均AUC降低69%。若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后厄洛替尼的平均AUC是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼+强CYP3A4诱导剂(如利福平)治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下(见【注意事项】)考虑将剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg，同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。在与其它诱导剂，如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草(St.JohnsWort)合用时，暴露量可能也会降低，厄洛替尼与这些活性药物合用时应特别小心。可能的情况下，可以考虑使用其它无强效CYP3A4诱导活性的治疗药物。厄洛替尼预治疗或合用对典型的CYP3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，与其他CYP3A4底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP3A4活性的影响所致。在另一项临床试验中，厄洛替尼与CYP3A4/2C8底物紫杉醇合用，对其药代动力学无影响。因此与其它CYP3A4底物的清除可能也无显著相互作用。厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解度降低。改变上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，进而影响其生物利用度。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低了46%和61%。Tmax或半衰期无变化。厄洛替尼与300mgH2受体阻断药雷尼替丁合用时，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低33%和54%。因此，可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。在与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。然而，厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药时(雷尼替丁150mg每日两次，给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替尼)，厄洛替尼的AUC和Cmax分别只减少15%和17%。如果患者需要接受此类药物治疗，H2受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在H2受体阻断药给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替尼。厄洛替尼为P-糖蛋白活性底物转运体的底物，与Pgp抑制剂(如环孢菌素和维拉帕米)合用可能会改变厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚该相互作用结果对毒性(如CNS)的影响，所以在此情况下应慎用。厄洛替尼会增加铂浓度。在一项临床研究中，厄洛替尼与卡铂和紫杉醇合并用药使总铂AUC0-48增加了10.6%。虽然该差异具有统计学显著意义，但认为该差异程度不具有临床相关性。在临床实践中，可能还存在一些其它导致卡铂暴露量增加的共同因素，如肾损伤。卡铂和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无显著影响。卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度。厄洛替尼与卡培他滨合用时，与另外一项厄洛替尼单药研究中的数据相比，厄洛替尼AUC出现统计学显著增加，Cmax值也出现临界意义的增加。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无显著影响。本品与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发生率。已知吸烟会诱导CYP1A1和CYP1A2，导致厄洛替尼暴露量减少50-60%，建议吸烟者戒烟(见【用法用量】和【药代动力学】特殊人群)。
【药物过量】: 健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件(如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法用量】)。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。
【贮藏】: 25℃保存。15-30℃之间亦可接受。药品应放于小孩接触不到处。

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