吸入用布地奈德混悬液(普米克令舒)(吸入用布地奈德混悬液)说明书

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普米克令舒吸入用布地奈德混悬液说明书

【基本信息】

通用名: 吸入用布地奈德混悬液
包装规格: 2ml:1mgx5支/袋
剂型/型号: 混悬剂
有效期: 24个月

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【执行标准】: 进口药品注册标准JX20180163
【性状】: 本品为洗胃颗粒的混悬液，静置后有细微颗粒沉淀，振摇后成白色或类白色混悬液。
【药理毒理】: 本品为不含卤素的肾上腺皮质激素类药物，具有抑制呼吸道炎症反应，减轻呼吸道高反应性，缓解支气管痉挛等作用。作用机制布地奈德是一种强效糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的抗盐性皮质类固醇药物。在标准外模型及动物模型中，布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力约为皮质醇的200倍，其局部抗炎能力约为后者的1000倍(大鼠巴豆油致耳水肿试验)。作为全身活性评价结果，布地奈德在大鼠胸腺退化试验中，经皮下给药的效能约为皮质醇的40倍，而起口服给药的效能约为后者的25倍。吸入用布地奈德混悬液的活性来自于其活性药物布地奈德。在糖皮质继续受体亲和力研究中，22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。体外研究显示，两种构型的布地奈德之间并不相互转化。糖皮质激素在哮喘炎症中的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机制中的一个重要部分。糖皮质激素已被证实对多种细胞类型(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞、巨噬细胞及淋巴细胞)和介导因子(如组胺、类花生酸类及细胞因子类)参与的过敏性或非过敏性炎症存在广泛的抑制作用。糖皮质激素对哮喘的治疗效果可能归功于其抗炎作用。在针对哮喘患者进行的一系列包括吸入驱动剂、多剂量干粉吸入剂、雾化吸入混悬剂在内的不同配方及给药系统的广泛吸入性布地奈德制剂的研究表明，局部抗炎活性与糖皮质激素全身给药治疗相比显示出了优势。这一现象可以解释为局部给药所获得的相对更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收药物显著的肝脏首过降解效应(85%-95%)以及低效能的代谢产物。药效学传统剂量的吸入布地奈德的治疗效果很大程度上可以通过其对呼吸道的局部作用加以解释。为了确认全身吸收并非吸入性布地奈德临床疗效的显著影响因素，因而在成年哮喘患者进行了一项临床研究用于比较400ug布地奈德经配有定距管的加压定量吸入装置给药与1400ug口服给药以及安慰剂治疗的效果差异。该研究证实，尽管两种机制的系统药物浓度水平大体接近，吸入性布地奈德存在治疗效果，而口服布地奈德却未显示出临床疗效。在吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于治疗后的2-8天内，但在随后的4-6周仍没有达到该药的最大治疗收益。已经通过多种应激性模型(包括组胺、乙酰甲胆碱、焦亚硫酸钠以及单磷酸腺苷)证实了布地奈德经干粉吸入器给药可以减少哮喘患者的支气管高反应性。但这些模型与临床实践的关联性尚不明确。布地奈德采用1600ug每日剂量(每次800ug，每天两次)经干粉吸入器进行预防性给药2周后，可以减少宿主吸入变应原刺激后的急性期过敏反应(早期反应)以及延缓(后期反应中)FEV1的下降。吸入用布地奈德混悬液对HPA功能轴的影响通过三项，为期12周，双盲，安慰剂对照的临床试验研究进行了探索，研究对象为年龄在6个月到8岁之间，持续存在哮喘的293名儿童患者。对于大多数患者，在给予推荐剂量的吸入布地奈德混悬液治疗后，采用短期二十四太促皮质素(ACTH)刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化。在年龄6个月至2岁的患儿(n=21)中，患者分别接受每日总给药剂量相当于0.25mg(n=5)、0.5mg(n=5)、1mg(n=8)的吸入用布地奈德混悬液或者安慰剂(n=3)给药治疗后，在12周的ACTH-刺激的皮质醇水平相当于基线时的平均变化有所下降，而安慰剂组在12周时峰皮质醇水平有所增加。这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性。另一项试验在141名年龄6-12个月，患有轻度至中度哮喘或复发/持续性哮鸣的儿童患者中进行了研究。所有患者随机分配接受每日一次的0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混悬液，或者安慰剂治疗。在0.5mg、1mg的吸入用布地奈德混悬液，及安慰剂治疗组中分别有总计28、17和31名患者在研究的基线期和试验结束后进行了ACTH刺激后的血清皮质醇水平的评价。吸入用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治疗组相比，12周时ACTH刺激产生的皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后，与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制。然而，这一试验中的7名患者(其中4人接受本品0.5mg，2人接受本品1mg，另外1人接受安慰剂治疗)在第12周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平(500nmol/L)朝着低于正常水平(＜500nmol/L)的偏移。在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的4人，皮质醇水平接近了500nmol/L的截断值。吸入用布地奈德混悬液0.5mg，每日两次给药，以及吸入用布地奈德混悬液1mg和2mg，每日两次给药(分别为临床推荐每日最高总剂量的2倍和4倍)对24小时尿皮质醇排泄的影响，在18名6-15岁的持续哮喘的儿童患者中，采用交叉试验设计(每个剂量水平治疗4周)进行了研究。以2倍和4倍于临床推荐每日剂量给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少。与研究的导入期相比，这两种更高剂量的吸入用布地奈德混悬液(1mg和2mg，每日两次)能够显著性减少(43%-52%)尿液中皮质醇的排泄。吸入用布地奈德混悬液的最高推荐剂量，即每日总剂量1mg，并未被证实能够相比于导入期水平显著性降低尿液汇总皮质醇的排泄。
【药代动力学】: 吸收：在4-6岁的哮喘儿童中，经雾化抛射给予吸入用布地奈德混悬液的全身绝对生物利用度(如肺+口腔)约为标示剂量的6%。对于儿童，1mg药物雾化给药约20分钟，可以达到2.6nmol/L的血浆峰浓度。以AUC和Cmax评估，儿童和成人在吸收相同剂量的吸入用布地奈德混悬液后，全身暴露量相同。分布：在4-6岁的哮喘儿童中，布地奈德稳态血浆分布容积为3L/kg，与健康成年人相同。布地奈德血浆蛋白的结合率为85%-90%，达到或超过推荐给药剂量时，药物的血浆蛋白结合度在血药浓度1-100nmol/L范围内恒定。布地奈德几乎不与皮质类固醇结合球蛋白结合。布地奈德迅速与红细胞结合并达平衡，此过程与药物浓度无关，全血/血浆浓度比约为0.8。代谢：采用人类肝脏匀浆进行的体外研究显示，布地奈德在体内被迅速充分代谢。经细胞色素P450(CYP)同工酶3A4(CYP3A4)催化进行生物转化的两种主要代谢产物为16a-羟基泼尼松龙和6b-羟基布地奈德。这两种代谢产物的糖皮质激素活性均不及母体化合物的1%。体内和体外代谢形式没有发现区别。在人类肺脏和血清制品中所观察到的代谢性灭活作用可以忽略不计。排泄和消除：布地奈德主要经肝脏清除，代谢产物经尿液和粪便排泄。对于成年人，静脉给药后约有60%的放射标记剂量经尿液排出。在尿液中没有检测出原型药物。在4-6岁的哮喘儿童中，布地奈德雾化给药后的终末半衰期为2.3小时，全身消除率为0.5L/min，经体重差异校正后，较健康成年人约增加了50%。特殊人群：药代动力学不因种族、性别或年龄而不同。肝功能不全：肝功能不全可能会影响到皮质类固醇的消除。口服给药后全身生物利用度加倍证明布地奈德的药代动力学收到肝功能损伤的影响。然而，布地奈德静脉给药的药动学，在肝硬化患者中与健康成年受试者中相近。哺乳期妇女：8名患有哮喘的哺乳期妇女，每日200或400ug，一日两次，连续3个月吸入布地奈德混悬液，对其产后的1-6个月进行研究。布地奈德在这些妇女中的系统暴露量与其他研究中的非哺乳期哮喘妇女类似。对给药后8小时的母乳分析，400和800ug布地奈德给药后乳汁中出现的最大药物浓度分别为0.39和0.78nmol/L，在给药后的45分钟内。预计婴儿通过这一研究中所采用的两种给药方案从母乳中口服吸收布地奈德的每日剂量分别约为0.007和0.014ug/kg/天，约占母亲吸入药物剂量的0.3%-1%。从5名婴儿哺乳后90分钟(并且约为母亲给药治疗后的140分钟)时获得的血浆样本检测的布地奈德血药浓度低于定量限(4名婴儿＜0.02nmol/L，而1名婴儿＜0.04nmol/L)(参见【注意事项】，【孕期及哺乳期妇女用药】)。
【适应症】: 治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其它方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。
【用法用量】: 使用方法详见“如何使用本品？”吸入用布地奈德混悬液如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的40～60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为2～4毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次1～2mg，一天二次。儿童：一次0.5～1mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.5～1mg，一天二次。儿童：一次0.25～0.5mg，一天二次。对患者的指导1、必须告知病人布地奈德是一种预防治疗药物，必须常规使用，作为缓解急性哮喘发作时不应单独应用。2、考虑到个别的需要，指导病人根据个人情况正确使用吸入用布地奈德混悬液。每一包装应附有一完整说明书。3、对于同时采用吸入支气管扩张剂的病人，建议应在使用布地奈德前先用支气管扩张剂以便增加进入支气管树的布地奈德药量。在使用两种吸入剂之间应间隔几分钟。临床管理1、非口服皮质类固醇依赖的病人用推荐剂量的布地奈德治疗，一般在10天内产生治疗作用。对于气管内有过多黏液分泌物的病人，应在使用布地奈德的同时给予短期(约2周)口服皮质类固醇的治疗，开始用高剂量，逐渐降低，至少应持续治疗一个月，才可确定所给剂量的布地奈德所能达到的最大效应。2、口服皮质类固醇依赖的病人依赖口服皮质类固醇的病人转为使用吸入用布地奈德混悬液时，需要特别小心，因为长期口服皮质类固醇治疗所导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)功能紊乱的恢复很慢。应在病人的哮喘处于相对稳定的状态时开始布地奈德治疗。必须将高剂量布地奈德和原有剂量口服类固醇联合使用约2周，然后逐渐减少口服类固醇剂量(如：每4天减少1mg泼尼松龙或相当剂量的其它口服类固醇，但减少药量的速率应视临床反应而个体化)，尽可能降至最低剂量。病人在继续口服类固醇时，布地奈德的量不应改变。在许多情况下，用吸入的布地奈德完全取代口服皮质类固醇是可能的。部分病人需维持低剂量的口服类固醇。某些病人在撤除口服皮质类固醇时可能感到不适，因为皮质类固醇的全身作用降低，医生需要支持病人，强调用布地奈德治疗原因。机体重新获得产生足量天然皮质类固醇的时间可能很长，可长至12个月。改用布地奈德的病人应带警示卡，指出他们在紧急状态下，例如：严重感染、创伤或外科手术时，可能需要额外补充全身皮质类固醇，在这情况下，可能需要额外口服皮质类固醇。从口服治疗过渡到使用吸入用布地奈德混悬液，会出现全身类固醇作用低下的表现。早期的过敏症状可能会再出现(例如：鼻炎、湿疹和结膜炎)，病人可能会感到疲倦、头痛、肌肉和关节疼痛或偶有恶心和呕吐。在这些情况下，需采取进一步的医疗措施。配伍普米克雾化混悬液可与9mg/ml(0.9%)的氯化钠溶液和/或含特布他林，沙丁胺醇、非诺特罗、乙酰半胱氨酸、色甘酸钠或异丙托溴铵的雾化液混合。应在混合后30分钟内使用。配伍禁忌至今还未见报道。
【不良反应】: 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报道过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者(其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名、4至8岁患者622名)接受吸入用布地奈德混悬液(每日0.25到1mg，为期12周)或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。下表显示了不考虑既往接受过支气管扩张剂和/或吸入性糖皮质激素治疗的影响，在美国进行的研究中不良事件的发生率，样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率≥3%不良事件有：不良事件安慰剂(n=227)%吸入用布地奈德混悬液日剂量0.25mg(n=178)%0.5mg(n=223)%1mg(n=317)%呼吸系统疾病呼吸系统感染36343538鼻炎971112咳嗽5598防御机制受损中耳炎1112119病毒性感染3453念珠菌病2434消化系统疾病胃肠炎4555呕吐3244腹泻2442腹痛2323听力及前庭系统紊乱耳感染4245血小板、出血和凝血紊乱鼻出血1243视力疾病结膜炎2＜142皮肤及其附件疾病皮疹3＜142上表中显示了在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。下列为在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。发生率为1%至≤3%(按全身系统划分)下列信息中包含了发生率在1到≤3%之间的所有不良事件，在不考虑与药物治疗的相关性的情况下，至少有一个吸入用布地奈德混悬液治疗组发生率超过安慰剂组的不良事件。全身反应：过敏反应、胸痛、疲劳、流感样症状呼吸系统：喘鸣防御机制受损：单纯疱疹、外耳感染、感染中枢和外周神经系统：发声困难、运动过度皮肤和皮肤附属器：湿疹、脓疱疹、瘙痒听力和前庭：耳痛视觉：眼部感染精神病学：厌食症、情绪不稳肌肉骨骼系统：骨折、肌痛用药部位：接触性皮炎血小板，出血和凝血：紫癜白细胞和抵抗力：颈部淋巴结病另有发生率为1%至10%的不良事件：轻度咽喉刺激在三项开放研究中，447名接受吸人用布地奈德混悬液治疗(平均每日总剂量0.5-1mg)和223名接受传统治疗的哮喘儿童，经过1年的随访，不良事件的发生率接近。在公开发表的文献中、长期开放临床试验结果，或全球所有吸人性布地奈德制剂的上市后报告中，偶见的不良事件(＜1%)包括：速发或迟发型变态反应，包括皮疹、接触性皮炎、荨麻疹、血管性水肿以及支气管痉挛；肾上腺皮质机能减退和肾上腺功能亢进症状；青光眼、白内障；精神类症状，包括抑郁、攻击性反应、易激惹、焦虑和精神病；以及骨病，包括股骨头缺血性坏死和骨质疏松。在个别病例中，吸入糖皮质激素时可能出现全身使用糖皮质激素时的体征或症状，包括肾上腺功能低下和生长速度减慢，这可能取决于剂量、暴露时间、同时或既往糖皮质类固醇暴露和个体敏感性。布地奈德的耐受性好。大多数不良反应都很轻，且为局部性。布地奈德引起的全身作用和口咽并发症与剂量有关。
【禁忌症】: 对布地奈德或其他任何成分过敏者。
【儿童用药】: 见【用法用量】已评估在6至12个月婴儿中用药的安全性并己确定在12个月至8岁儿童中用药的安全性和有效性(见【药理毒理】和【不良反应】)。在141名6-12个月的有轻至中度哮喘或复发性/持续性哮呜的儿童患者中进行了为期12周的临床研究。所有患者随机接受每日一次0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混悬液或安慰剂治疗。在试验开始和结束时，采用ACTH刺激试验对患者的肾上腺轴功能加以评估，比较吸入用布地奈德混悬液治疗组与安慰剂组相对于基线的平均变化，结果表明患者的肾上腺功能并未受到抑制。就个体而言，这一研究中有7名患者(吸入用布地奈德混悬液治疗组6人，安慰剂组1人)出现了由正常基线刺激皮质醇水平向着12周时的异常皮质醇水平的漂移(参见【药理毒理】)。与安慰剂组患者相比，接受吸入用布地奈德混悬液治疗组观察到了更多的肺炎患者，吸入用布地奈德混悬液0.5mg、1mg以及安慰剂组分别为2，1和0人。应当对接受包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入性类固醇治疗的儿童患者的生长发育情况进行定期检测。要通过采用吸入用布地奈德混悬液治疗的临床获益和风险，结合其它替代性治疗的收益，权衡持续性使用药物治疗对生长发育的潜在影响。为了最大程度减少包括吸入用布地奈德混悬液在内的吸入类固醇的全身作用，应对每名患者逐渐滴定至他/她的最低有效剂量。在一项开放标记，非随机临床研究中，检测了243名年龄12个月到8岁之间的哮喘患者对水痘疫苗的免疫应答情况，这些患者接受了每日0.25mg至1mg吸入用布地奈德混悬液(n=151)或非类固醇药物的哮喘治疗(n=92)(即β2-受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、尼多克米罗)。对疫苗接种后应答产生血清保护性抗体滴度≥5.0(gpELISA值)的患者百分比，吸入用布地奈德混悬液治疗组(85%)和非皮质类固醇药物治疗组(90%)接近。接受吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中，没有出现因接种疫苗而感染了水痘。
【老年患者用药】: 同成人【用法用量】在三项成年患者中进行的吸入用布地奈德混悬液临床试验中，全部215例患者中有65人(30%)年龄为65岁以上，22人(10%)年龄为75岁以上。这些患者与较年轻的患者相比，在安全性指标上没有差异。其它的临床报道或者医学观察也没有在老年患者和较为年轻的患者中发现差异。
【药物相互作用】: 在临床研究中，布地奈德与其它药物联合给药较为常见，可增加不良事件发生率。布地奈德以及其它类固醇药物体内主要代谢途径，是经细胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)代谢。口服酮康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)后，会导致口服布地奈德平均血浆药物浓度增加。当与其它已知的CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、红霉素等)联合用药时，可能使布地奈德的代谢受到抑制，并且增加布地奈德的全身暴露量。当布地奈德与长期使用的酮康唑或其它已知的CYP3A4的抑制剂联合用药时，应当予以注意。奥美拉唑对于口服布地奈德的药代动力学没有影响，而西咪替丁(一种CYP1A2的主要抑制剂)能够导致布地奈德清除率的轻微下降，并且相应增加其口服生物利用度。
【药物过量】: 吸入用布地奈德混悬液过量用药后发生急性毒性的可能性非常低。如果长时间过量使用吸入类固醇，将会出现全身类固醇作用，诸如肾上腺皮质功能亢进或生长抑制等(参见【注意事项】)。药物对手小鼠的最低致死吸入剂量为100mg/kg(以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的410或120倍)。对于大鼠，当吸入剂量达到68mg/kg(以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的550或160倍)没有出现动物死亡。小鼠最小口服致死剂量为200mg/kg(以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的810或240倍)。大鼠最小口服致死剂量低于100mg/kg(以体表面积计，分别约为成人或儿童每日最大推荐吸入剂量的810或240倍)。
【贮藏】: 8～30℃温度下保存，不可冷藏。

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