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卡双平 吡格列酮二甲双胍片

在饮食控制和运动的基础上,本品适用于目前使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗的2型糖尿病患者或单用盐酸二甲双胍治疗后...
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基本信息

通用名: 吡格列酮二甲双胍片

商标: 卡双平

批准文号:

包装规格: 15mg:0.5gx30片/瓶

剂型/型号: 片剂

英文名称: Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride Tablets(15mg/500mg)

汉语拼音: Bigelietong Erjiashuanggua Pian(15mg/500mg)

有效期: 请咨询商家

生产企业: 宁波美诺华天康药业有限公司

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说明书

【药品名称】

通用名称 :吡格列酮二甲双胍片

商标 :卡双平

英文名称: Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride Tablets(15mg/500mg)

汉语拼音 :Bigelietong Erjiashuanggua Pian(15mg/500mg)

生产厂家:宁波美诺华天康药业有限公司

【性状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

在饮食控制和运动的基础上,本品适用于目前使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗的2型糖尿病患者或单用盐酸二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。2型糖尿病的治疗还应包括饮食控制、减轻体重和运动,这些措施不仅在2型糖尿病治疗初期,在药物治疗维持疗效阶段也同样重要。2型糖尿病患者在开始药物治疗或提高药物剂量前,导致血糖控制不佳的其它原因,如感染等,需及时给予适当治疗。

【用法用量】

一般2型糖尿病的治疗应需根据有效性和耐受性个体化用药,且不超过最大日推荐剂量吡格列酮病45mg,盐酸二甲双胍2550mg。推荐剂量:根据患者当时的吡格列酮和/或二甲双胍用量,选择本品的起始剂量。开始服用本品或随着剂量增加后,病人应谨慎监测与液体潴留相关的不良反应(参见【黑框警告】、【警告】盐酸吡格列酮)。本品一日剂量可分次服用,与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副反应。1、单用二甲双胍血糖控制不佳者的起始用量基于通常吡格列酮的起始剂量为15~30mg/日,所以开始可用本品15mg/500mg(1片),每日1~2次,在获得一定疗效后逐步加量。2、已经使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗转为本品治疗者的起始剂量根据原来服用的二甲双胍片和吡格列酮片用量,可从本品15mg/500mg(1片)开始服用本品。尚未对先前用过其他口服降糖药治疗的患者转用本品安全性和有效性进行特殊研究。2型糖尿病治疗方案的任何改变都应慎重,并应对血糖控制进行适当的监测。应当给予充足的时间评价疗效。应使用糖化血红蛋白(AIC)作为判断本品疗效的指标,评价长期血糖控制情况用糖化血红蛋白(AIC)比单独用空腹血浆血糖(FPG)更佳。糖化血红蛋白(AIC)可反应过去2~3个月血糖情况。在临床应用中,建议使用本品治疗的一段时间后评价患者的糖化血红蛋白(AIC)变化(8~12周),除非用空腹血浆血糖(FPG)对血糖控制进行监测。最高推荐剂量盐酸吡格列酮的最高推荐剂量为45毫克,盐酸二甲双胍的最高推荐剂量为2550毫克。特殊人群:1、不推荐妊娠期妇女和哺乳期妇女使用本品。2、因为老年人可能有肾功能下降,所以需保守确定老年人服用本品的开始和维持剂量。任何剂量调整需基于细致的肾功能评估。通常,年老、衰弱、营养不良的患者,不能使用最大剂量。特别是在老年人中,必需监测肾功能以防二甲双胍引起乳酸酸中毒(参见【注意事项】盐酸二甲双胍)。3、因二甲双胍主要从肾脏排泄,本品只适用于肾功能正常的患者。任何的剂量调整都需基于对肾功能的细致评估。4、治疗开始前,如患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高(ALT超过正常值上限2.5倍),就不能开始本品治疗(参见【注意事项】盐酸吡格列酮。所有病人在本品治疗前后均应监测肝酶(参见【注意事项】盐酸吡格列酮和【注意事项】实验室检查)。5、因缺少长期安全性数据而不推荐儿童使用本品。本品关于儿童在骨折和其它不良反应的风险还不确定。

【不良反应】

据文献报道,在安慰剂加二甲双胍和吡格列酮(30mg)加二甲双胍的16周临床试验中,有至少5%患者出现的最常见的不良事件由上呼吸道感染((15.6%和15.5%),腹泻(6.3%和4.8%),伴有水肿/外围肿(2.5%和6.0%)及头痛(1.9%和6.0%)。在吡格列酮30mg加二甲双胍和吡格列酮45mg加二甲双胍联合治疗的24周临床试验中,有至少5%患者出现的不良事件的类型和发生率见表1。在这两个治疗组中,因不良事件而退出试验的比例分别是7.8%和7.7%。表1 在24周临床试验的任一治疗组中,发生率≥5%的不良事件不良事件类型吡格列酮30mg+二甲双胍N=411n(%)吡格列酮45mg+二甲双胍N=416n(%)上呼吸道感染51(12.4)56(13.5)腹泻24(5.8)20(4.8)恶心24(5.8)15(3.6)头痛19(4.6)22(5.3)尿路感染24(5.8)22(5.3)鼻窦炎18(4.4)21(5.0)头晕22(5.4)20(4.8)下肢水肿12(2.9)47(11.3)体重增加12(2.9)28(6.7)吡格列酮联合二甲双胍治理组和仅用二甲双胍治疗组的大部分临床不良事件相似。在安慰剂和吡格列酮单独治疗的对照临床试验中,有至少5%患者出现的其它不良事件包括肌肉疼痛(2.7%和5.4%),牙科疾病(2.3%和5.3%),糖尿病恶化(8.1%和5.1%)和咽炎(0.8%和5.1%)。在美国进行的双盲试验中,用吡格列酮加二甲双胍治疗的患者贫血发生率≤2%(参见【注意事项】盐酸吡格列酮)。在吡格列酮单独治疗试验中,吡格列酮组的水肿发生率为4.8%,而安慰组为1.2%。大部分患者的水肿为轻度或中度(参见【注意事项】盐酸吡格列酮)。实验室异常1、血液学:吡格列酮可能会使血红蛋白含量和红细胞压积下降。吡格列酮引起的血红蛋白含量和红细胞压积的下降似乎与剂量相关。就全部临床研究而言,吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%到4%。一般而言,此类变化出现在治疗最初的4至12周时,之后相对平稳。这些变化可能与吡格列酮造成的血浆容量增加有关,目前尚未发现其有重要的临床血液学意义(参见【注意事项】盐酸吡格列酮)。在二甲双胍的29周对照临床试验中,约有7%的患者出现无临床症状的血维生素B12水平降至正常值以下,而试验前是正常的。此下降,可能因干扰了源于维生素B12内因子复合物的B12的吸收,然而少见伴有贫血,且似乎停用二甲双胍或服用维生素B12补充剂后可迅速恢复(参见【注意事项】盐酸二甲双胍)。2、血清转氨酶水平:在美国进行的所有临床试验治疗过程中,吡格列酮治疗组的4780名患者中由14名(0.30%)的ALT值≥正常值上限3倍。所有有随访值的患者的ALT升高都为可逆的。在接受吡格列酮治疗的群体中,最后一次访视时胆红素,AST,ALT,碱性磷酸酶和GGT的均值均低于基线时测定的均值。在美国,因肝功能异常退出临床试验的吡格列酮治疗组病人不足0.9%。在上市前的临床试验中,无引起肝功能衰竭的体质特异性药物反应(参见【注意事项】盐酸吡格列酮)。3、CPK水平:在吡格列酮临床试验必需的实验室检查中,观察到有散发的,短暂的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高。有9位病人出现过一次单独的超过正常值上限10倍(数值为2150至11400IU/L)的CPK升高。其中6位病人继续接受吡格列酮治疗,2位病人是在试验结束后出现CPK升高,1位病人因CPK升高退出吡格列酮临床试验。这些升高均得以恢复,且无明显临床后遗症。这些情况与吡格列酮治疗的关系尚不明确。膀胱癌:在国外开展的流行病学研究中,观察到与糖尿病患者使用吡格列酮相关的膀胱癌风险,长期服用吡格列酮有风险增加的趋势。一项流行病学研究的中期分析显示,总体分析结果并没有显示膀胱癌的风险显著性增加(HR 1.2[95%CI0.9-1.5],但分层分析显示治疗期为2年或更长时间的患者膀胱癌的风险有所增加(HR1.4[95%CI1.03-2.0])。另一项流行病学研究显示,使用吡格列酮与膀胱癌风险的增加相关(HR1.22,[95%CI1.05-1.43])。使用期为1年或更长时间的患者膀胱癌风险更进一步升高(HR1.34[95%CI1.02-1.75])。

【禁忌症】

确诊为纽约心脏学会(NYHA)Ⅲ级或Ⅳ级心力衰竭的患者禁用本品(参见【加框警告】)。此外,本品禁用于以下患者:1、肾病或肾功能不全者(例如,血肌酐≥1.5mg/dL[男],≥1.4mg/dL[女],或肌酐清除率不正常),其它疾病也可能引起肾功能不全,如心血管功能衰竭(休克),急性心肌梗塞,和败血症。(参见【注意事项】盐酸二甲双胍)2、已知对吡格列酮,或二甲双胍,或本品内任何成份过敏者。3、急性或慢性代谢性酸中毒,酮症酸中毒,伴或不伴有昏迷者。糖尿病性酮症酸中毒需用胰岛素治疗。进行放射性检查包括注射碘造影剂的患者需暂时停用本品,因这些物质可能引起急性肾功能改变(参见【注意事项】盐酸二甲双胍)。现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

【注意事项】

盐酸吡格列酮一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用,不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。1、低血糖症:当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其它口服降糖药时,有发生低血糖症风险,此时可能有必要降低合用药物的剂量。2、心血管:在美国,进行了一个排除按照纽约心脏病协会(NYHA)标准心功能为Ⅲ和Ⅳ级病人的安慰剂对照临床试验,与安慰剂组相比,吡格列酮单独治疗组,及吡格列酮与磺酰脲或二甲双胍联合治疗组中,未见与血容量增加相关的严重心血管不良事件的发生率增加。在合并胰岛素治疗的病人中,当使用吡格列酮和胰岛素联合治疗时,小部分曾有心脏病史的患者发展成充血性心力衰竭。在吡格列酮上市前临床研究中,不包括NYHA标准心功能为Ⅲ级和Ⅳ级的病人。对于NYHA标准心功能为Ⅲ级和Ⅳ级的病人,不宜使用吡格列酮。在吡格列酮上市后的临床应用中,在曾经有或无心脏病史的患者中,均有充血性心力衰竭的报道。因此,开始使用本品和用药剂量增加时,应严密监测患者心衰的症状和体征(包括体重异常快速增加、呼吸困难和/或水肿)。如果出现上述症状和体征,应按照标准心衰治疗方案进行处理,而且必须停止本品的应用或减少剂量。心衰患者禁止使用本品。3、水肿:所有在美国进行的吡格列酮临床试验中,吡格列酮治疗组比安慰剂治疗组更易发生水肿,且有剂量相关性(参见【不良反应】)。在上市后的使用过程中,有发生或加重水肿的报道。因为包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类能够引起液体滞留,从而加重或导致充血性心衰,有心衰风险的病人需谨慎使用本品。需严格监控病人心脏衰弱的征兆和症状。4、体重增加:在吡格列酮单独治疗与其它降糖药物联合应用时观察到与剂量相关的体重增加(表2)。体重增加的机制尚不明确,可能与体液潴留和脂肪蓄积有关。表2 在吡格列酮的双盲临床试验中相对于基线的体重改变(kg)对照组吡格列酮15mg吡格列酮30mg吡格列酮45mg中位数(25/75百分位数)中位数(25/75百分位数)中位数(25/75百分位数)中位数(25/75百分位数)单独治疗-1.4(-2.7/0.0)n=2560.9(-0.5/3.4)n=791.0(-0.9/3.4)n=1882.6(0.2/5.4)n=79联合治疗磺酰脲-0.5(-1.8/0.7)n=1872.0(0.2/3.2)n=1833.1(1.1/5.4)n=5284.1(1.8/7.3)n=333二甲双胍-1.4(-3.2/0.3)n=160N/A0.9(-0.3/3.2)n=5671.8(-0.9/5.0)n=407胰岛素0.9(-1.4/1.4)n=1822.3(0.5/4.3)n=1903.3(-0.9/6.3)n=5224.1(1.4/6.8)n=338注:试验期为16到24周。5、排卵:与其它噻唑烷二酮类一样,使用吡格列酮治疗可能导致某些绝经前停止排卵的女性重新排卵。因此,当服用本品时,应推荐绝经前妇女采取适当的避孕措施。没有进行过此可能副作用的临床研究,所以尚不清楚其发生频率。6、血液系统:吡格列酮的临床研究显示,用盐酸吡格列酮治疗的患者平均血红蛋白值下降2%到4%。血红蛋白值变化要发生在治疗初期的4~12周,之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关,在血液学方面无重要的临床意义(参见【不良反应】实验室异常)。本品可能会引起血红蛋白和红细胞压积的降低。7、对肝脏的影响:在世界范围的临床研究中,有超过4500人接受吡格列酮治疗。在美国的临床研究中,有超过4700名2型糖尿病患者接受吡格列酮治疗。没有临床研究证据表明吡格列酮会引起药物性肝毒性或者ALT升高。在美国的上市前安慰剂对照临床研究中,1526名应用吡格列酮治疗的患者中有4人(0.26%),793名安慰剂治疗的患者中有2人(0.25%)ALT水平≥正常值上限3倍。服用吡格列酮治疗的患者的ALT升高是可逆的,且与吡格列酮治疗无明确相关性。在吡格列酮的上市后应用中,有肝炎及肝酶升高超过正常值上限3倍或以上的报道很少。这些报道包括很少的致死性和非致死性肝衰竭,虽然没有明确因果关系。在尚未获得吡格列酮的其它大型、长期临床对照实验结果和其它上市后安全性数据时,建议使用本品的患者在治疗期间进行肝酶监测。所有使用本品的患者在开始治疗前必须检测血清ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平,且在用药后定期检测作为卫生保健专业人员每次临床判断的指标。如果有肝功能不全的症状(如:恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色加深)发生时,需要进行肝功能检查。在实验室检查不能确定时,需通过临床判断来决定患者是否继续本品治疗。如果出现黄疸,应停药。若患者有活动性肝病的证据或ALT水平超过正常值上限2.5倍,不应开始本品治疗。在基线测定或本品治疗期间,肝酶轻度升高(ALT水平在正常值上限1~2.5倍之间)的患者,应加以评估,判断肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者,本品治疗的开始和继续都应谨慎,应进行适当的临床随访,包括更频繁的肝酶监测。如血清转氨酶水平再升高(ALT超过正常值上限2.5倍),肝功能检查应更频繁,直到肝酶水平恢复正常或者回到治疗前水平。如果ALT超过正常值上限3倍,或患者出现黄疸,本品治疗应中止。8、黄斑水肿:有国外上市后的报道,服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮,发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降,但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降,医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。除此之外,无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常,只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。9、骨折:在国外的一项关于2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的随机临床试验中,研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期34.5个月的随访过程中,吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%(44/870),而安慰剂组仅为2.5%(23/905)。这个差异在治疗开始一年后就出现了,并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折,包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%(30/1735),与安慰剂组的2.1%(37/1728)没有明显增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时,尤其是女性患者,要考虑到骨折的风险,并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。盐酸二甲双胍1、肾功能监测:二甲双胍大部分经肾脏排泄,随着肾功能损害的加重,二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的危险性升高。因此,血清肌酐水平高于其所在年龄组正常上限的患者不宜用本品。因为随着年龄老化,肾功能逐渐减退,高领患者使用本品应从小剂量开始,逐渐加量,应当采用控制血糖的最小有效剂量。在老年人中,特别是≥80岁的患者,应当常规监测肾功能,一般不宜将本品中的二甲双胍递增到最大剂量(参见“用法用量”)。在开始用本品治疗之前应当检查肾功能,用药后至少应每年检测1次,以评估和确定肾功能是否正常。对可能发生肾功能障碍的患者,肾功能的监测频度应予以增加,如果出现肾脏损害应当停用本品。2、可能影响肾功能或影响二甲双胍清除的合并用药:可能影响肾功能或引起血流动力学明显改变,或可能干扰二甲双胍清除的合并用药,例如通过肾小管分泌排泄的阳离子药物(参见【药物相互作用】盐酸二甲双胍)。这些药物应当慎用。3、需要血管内注射碘化造影剂的放射学检查(如,静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影和造影剂加强的计算机断层扫描(CT):血管内注射碘化物造影剂可引起肾功能的急性改变,与二甲双胍治疗患者发生乳酸酸中毒有关(参见【禁忌】盐酸二甲双胍)。因此,准备做此类检查的患者在检查前或检查过程中应当暂时停用本品,术后48小时内也不宜用本品,在重新检查肾功能结果正常的情况下,再恢复用药。4、缺氧状态:任何原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起邚酸酸中毒,也可能引起肾前性氮质血症。使用本品治疗的患者出现上述事件时,应当立即停药。5、外科手术:需接受外科手术的患者应当暂时停用本品(不限制进食和饮水的小手术除外),直到患者恢复饮食及肾功能结果评估正常时才能恢复用药。6、饮酒:酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告患者用本品治疗期间不宜过量饮酒,包括短期和长期饮酒。7、肝功能损害:因为肝功能损害与某些病例的乳酸酸中毒有关,所以有临床或实验室肝脏疾患证据的患者一般应当避免使用本品。8、维生素B12水平:为期29周的盐酸二甲双胍临床试验中,约7%的患者原来正常的血清维生素B12水平降低到正常水平以下,但没有临床表现。这种维生素水平降低可能是因为通过B12内源因子复合物干扰B12的吸收,但罕见贫血发生,并且停用二甲双胍或补充维生素B12后迅速恢复。建议使用本品治疗的患者每年测定血液学指标,发现任何明显异常应当查明原因并积极处理(参见【注意事项】实验室检查)。某些患者(维生素B12或钙摄取和吸收不足的患者)容易出现维生素B12水平低于正常的情况,这些患者每2~3年应当常规测定血清维生素B12水平。9、既往控制良好的2型糖尿病患者临床状态发生变化:既往使用本品控制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病(特别是诊断不明的疾病),应当立即检查明确是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。检查项目包括血清电解质和酮体、血糖,必要时检查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。如果发生任何一种形式的酸中毒,都必须立即停用本品,并采取适当的纠正措施(参见【警告】)。10、低血糖:单用二甲双胍治疗时,一般情况下不会发生低血糖,但如果热量摄入不足、高强度运动没有补足热量、同时使用其他降糖药(如磺酰脲类或胰岛素)或在饮酒等情况下也会有低血糖发生。老年人、体质虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者、酒精中毒者特别容易发生低血糖。老年人以及服用β-肾上腺素能阻滞剂药物者发生的低血糖比较难以识别。11、血糖控制不佳:用糖尿病治疗方案治疗病情稳定的患者,如出现发热、创伤、手术等应激状况时,可能发生暂时性血糖控制不佳。这种情形下,有必要停用本品,暂时用胰岛素治疗。在急性应激状态过后,可重新使用本品治疗。实验室检查为监测血糖控制和本品的疗效,需定期测定FPG和HbA1c。所有病人在开始本品治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测(参见【注意事项】盐酸吡格列酮和【不良反应】实验室异常,血清转氨酶水平)。需有开始时及此后定期的血液学参数(例如,血红蛋白/血球比容值,和红细胞指数)和肾功能(血清肌酐)监测,至少每年一次。二甲双胍治疗者中少见巨幼红细胞贫血,如有怀疑,需先排除维生素B12缺乏。治疗开始之前,应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时,病人必须立即咨询医生。服用吡格列酮过程中应定期检查,如尿液检查。如观察到异常,应采取适当的措施。此外,停止服用吡格列酮后应继续观察。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇:妊娠类型C。因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天性异常、新生儿患病率、死亡率升高相关,大部分专家建议在妊娠期使用胰岛素以尽量将血糖控制到正常水平。妊娠期间不应使用本品,除非对胎儿的潜在益处超过潜在风险。对孕妇,尚无本品或其各自成份的充分且控制良好的研究。未进行与本品有关的动物试验。以下数据基于分别进行的二甲双胍和吡格列酮的试验结果。盐酸吡格列酮在器官发生过程中,大鼠口服80mg/kg,兔160mg/kg(按体表面积换算,分别约为人最大推荐口服剂量的17和40倍),未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达40mg/kg/日以上(按体表面积换算,约相当于10倍人最大推荐口服剂量)时,可观察到分娩延迟和胚胎毒性(表现为流产增加,发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中,未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达到160mg/kg(按体表面积换算,约相当于人最大推荐口服剂量的40倍)时,可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10mg/kg(按体表面积换算,约相当于人最大推荐口服剂量的2倍)和以上剂量时,其后代体重下降,出现出生后发育迟缓。盐酸二甲双胍大鼠和兔给予盐酸二甲双胍剂量达到600mg/kg/日,未见致畸作用。按大鼠和兔的体表面积计算,此暴露量分别相当于人每日2000mg的2倍和6倍。胎儿血浓度的测定证明对二甲双胍有部分胎盘屏障作用。哺乳期妇女尚未进行哺乳期母亲使用本品的研究。在分别进行的二甲双胍和吡格列酮的研究中,二者均可分泌到泌乳大鼠的乳汁中。尚不清楚吡格列酮和/或二甲双胍能否分泌到人乳汁中。因为许多药物可分泌到人乳汁中,所以母乳喂养的妇女不应使用本品。若停止使用本品,且饮食控制不足以控制血糖,可考虑胰岛素治疗。

【儿童用药】

本品对儿童的安全性、有效性尚无定论。由于缺乏长期安全性数据而不推荐儿童使用本品。本品关于儿童在骨折和其它不良反应的风险尚未确定。

【药物过量】

盐酸吡格列酮在对照的临床试验中,有一例服用过量吡格列酮的报道。一男性患者连续4天的服用剂量为120mg/日,在其后的7天里,用药剂量达180mg/日。该患者否认在此期间出现任何临床症状。当出现服药过量时,应根据患者的临床症状体征进行适当的支持治疗。盐酸二甲双胍有盐酸二甲双胍过量的报道,包括摄入量超过50g。大约10%的二甲双胍过量病人出现低血糖反应,但尚未确定低血糖反应与盐酸二甲双胍的因果相关性。大约32%的二甲双胍过量病人出现乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍的透析清除速度可达到170mL/min。因此对怀疑二甲双胍过量的患者,血液透析可清除体内蓄积的二甲双胍。

【药理毒理】

药理作用:本品含有两种协同药理机制的抗高血糖成份,以改善2型糖尿病患者的血糖控制。盐酸吡格列酮属于噻唑烷二酮类,盐酸二甲双胍属于双胍类。噻唑烷二酮是一种胰岛素增敏剂,主要是增强外周血葡萄糖利用,双胍类主要通过抑制内源性肝糖的生成发挥作用。盐酸吡格列酮:吡格列酮的作用依赖于胰岛素的存在。吡格列酮可减少外周血和肝脏的胰岛素抵抗,增加胰岛素依赖的葡萄糖清除,并减少肝糖元分解。不同于磺酰脲类,吡格列酮不是胰岛素促泌剂。吡格列酮是过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)的有效地高选择性的激动剂。PPAR受体存在于与胰岛素的作用密切相关的组织中,例如脂肪组织,骨骼肌和肝脏。激活PPARγ受体可调节部分与血糖和脂肪代谢有关的胰岛素应答基因的转录。在糖尿病动物模型中,吡格列酮可减轻2型糖尿病的胰岛素抵抗状态的特征,如高血糖症,高胰岛素血症,高三酸甘油酯血症等。在很多胰岛素抵抗的动物模型中,吡格列酮引起的代谢的改变可以增加胰岛素依赖组织的反应性。因为吡格列酮可增强循环胰岛素的作用(通过减少胰岛素抵抗),所以它不能降低缺少内生新胰岛素的动物模型的血糖值。盐酸二甲双胍:盐酸二甲双胍可改善2型糖尿病患者的糖耐量状况,降低基础血糖和餐后血糖。二甲双胍减少肝糖元异生,减少小肠对葡萄糖的吸收,通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同,二甲双胍在2型糖尿病患者或正常人中均不会引起低血糖,也不会导致高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗,虽然可能降低空腹胰岛素水平及全天血浆胰岛素反应,但胰岛素分泌保持不变。毒理研究:未进行本品的动物试验。以下数据基于二甲双胍和吡格列酮分别的试验结果。遗传毒性:盐酸吡格列酮在一系列遗传毒性试验中无诱变性,这些试验包括:Ames细菌试验,哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT),CHL细胞体外细胞遗传试验,非程序性DNA合成试验和体内微核试验。在以下体外试验中,未见二甲双胍的致突变作用:Ames实验(鼠伤寒沙门氏菌),基因突变实验(小鼠淋巴瘤细胞),染色体畸变实验(人淋巴细胞)。小鼠体内微核实验结果也为阴性。生殖毒性:雌雄大鼠在交配期前及整个妊娠期,每日口服盐酸吡格列酮40mg/kg(按体表面积换算,约是人最大推荐口服剂量的9倍),生育力未受不良影响。当给予600mg/kg/日剂量的二甲双胍时,雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影响。这一剂量按体表面积换算约是本品中二甲双胍成份人口服最大推荐量的3倍。致癌性:盐酸吡格列酮为期2年的大鼠致癌性试验中,经口给药剂量达63mg/kg(按体表面积换算,约是人口服最大推荐剂量45mg的14倍)。除膀胱外,其他器官未见药物引起的肿瘤。给药剂量≥4mg/kg/日(按体表面积换算,约相当于人口服最大瑞见剂量)时,在雄性大鼠体内发现良性和/或恶心过渡性细胞肿瘤。用雌雄小鼠进行了一项盐酸吡格列酮为期2年的致癌性试验,经口给药剂量达100mg/kg/日(按体表面积换算,约是人口服最大推荐剂量的11倍)。任何器官均未出现给药所致的肿瘤。对临床试验中服用吡格列酮一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中,未发现新的膀胱肿瘤。在两项为期3年的吡格列酮与安慰剂或格列本脲对比的试验中,使用吡格列酮的患者的膀胱癌报告为16/3656(0.44%),未使用吡格列酮的患者的膀胱癌报告为5/3679(0.14%)。排除在诊断出膀胱癌时用药时间短于1年的患者后,吡格列酮组发生6例(0.16%),安慰剂组为2例(0.05%)。对大鼠(服药104周)和小鼠(服药91周)进行了盐酸二甲双胍的长期致癌性研究,服药剂量分别达到900mg/kg/日和1500mg/kg/日。按体表面积换算,约是本品中二甲双胍成份人日用量2000mg的4倍。无论在雄性还是雌性小鼠中都没有发现二甲双胍的致癌作用。同样,在雌性大鼠身上也没有发现二甲双胍致肿瘤的可能。然而,使用二甲双胍900mg/kg/日的雌性大鼠良性间质子宫息肉的发生率增加。其他:小鼠(100mg/kg),大鼠(4mg/kg及以上)和狗(3mg/kg)口服盐酸吡格列酮后,可见心脏增大(按体表面积换算,小鼠,大鼠和狗的剂量大约分别是人口服最大推荐剂量的11倍,1倍和2倍)。在大鼠的一年实验中口服盐酸吡格列酮160mg/kg/日(按体表面积换算,约是人最大推荐口服剂量的35倍)时,发生明显与药物相关的因心功能异常所致的动物早期死亡。在一项猴的13周实验中,口服盐酸吡格列酮8.9mg/kg(按体表面积换算,约是人最大推荐口服剂量的4倍)及以上剂量时可见心脏增大,但是,在一项52周的实验中,口服盐酸吡格列酮达32mg/kg(按体表面积换算,约是人最大推荐口服剂量的13倍)时未见。

【药代动力学】

吸收和生物利用度在健康志愿者空腹状态下进行的本品15mg/500mg的生物等效性试验中,二甲双胍和吡格列酮的曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)符合单剂量复方片剂,与服用二甲双胍500mg同时加服吡格列酮15mg生物等效(见表3)。表3 吡格列酮二甲双胍片(1)的药代动力学参数平均值(SD)服药NAUC(0-?)(ng·h/mL)NCmax(ng/mL)NTmax(h)NT1/2(h)盐酸二甲双胍15mg/500mg吡格列酮二甲双胍片(1)597783(2266)631203(325)632.32(0.88)598.57(14.30)500mg二甲双胍和15mg吡格列酮597599(2385)631215(329)632.53(0.95)596.73(5.87)盐酸吡格列酮15mg/500mg吡格列酮二甲双胍片(1)515984(1599)63585(198)631.83(0.93)518.69(3.86)500mg二甲双胍和15mg吡格列酮545810(1472)63608(204)631.75(0.90)547.90(3.08)食物不影响盐酸二甲双胍的AUC、但平均峰浓度下降28%。食物均使烟酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的达峰时间延迟(吡格列酮延迟1.9小时,二甲双胍延迟0.8小时),这些变化无显著临床意义。盐酸吡格列酮空腹状态下,口服给药最早30分钟内可测出吡格列酮血药浓度,2小时出现血药峰浓度。食物可轻微延迟达峰时间至3~4小时,但不改变吸收程度。盐酸二甲双胍空腹状态下口服500mg二甲双胍片的绝对生物利用度大约是50~60%。单次口服二甲双胍片剂量从500mg到1500mg证实,增加剂量时无同比例的血药浓度增加,这是因为吸收减少,而不是药物消除发生了变化。食物可轻微延迟并减少二甲双胍的吸收,平均血药峰浓度降低大约40%,血药浓度时间曲线的AUC下降约25%。这些降低与临床的相关性尚不明确。分布盐酸吡格列酮:单剂量给药的吡格列酮的平均表观分布容积(V/F)为0.63±0.41(平均值±标准差)L/kg体重。吡格列酮在人血液中与血浆蛋白广泛结合(99%),主要是血浆白蛋白。吡格列酮也与其它血浆蛋白结合,但亲和力低。代谢产物M-Ⅲ和M-Ⅳ也与血浆白蛋白广泛结合(98%)。盐酸二甲双胍:二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。随着时间作用,二甲双胍进入红细胞。在常用的二甲双胍临床剂量和给药方案下,二甲双胍在24~28小时达到稳态血药浓度,通常1μg/ml。在对照临床试验中,即使使用最大剂量,二甲双胍血药浓度也不超过5μg/ml。代谢、消除和排泄盐酸吡格列酮:吡格列酮主要通过羟化和氧化作用代谢,代谢物部分转化成葡萄糖苷酸或硫酸盐异构体。代谢物M-Ⅱ和M-Ⅳ(吡格列酮羟化产物)及M-Ⅲ(吡格列酮化产物)在2型糖尿病的动物模型中有药理作用。除了吡格列酮,M-Ⅲ和M-Ⅳ是多剂量给药后人血浆中主要药物相关产物。健康志愿者和2型糖尿病患者达稳态血药浓度时,吡格列酮约占总血药峰浓度的30%至50%,总AUC的20%到25%。体外试验数据证明多种细胞色素同工酶参与吡格列酮代谢过程。这些细胞色素P450同工酶包括CYP2C8和CYP3A4,以及少量的其它多种同工酶,如主要分布在肝外的CYP1A1。进行了同时给予吡格列酮和P450抑制剂及底物的体内试验(参见【注意事项】盐酸吡格列酮)。测量服用吡格列酮的患者的尿6-β羟基皮质醇,显示吡格列酮不是一种强CYP3A4酶诱导物。口服给药后,在尿液中可检测到约15%至30%的原形吡格列酮。肾对吡格列酮的消除作用可忽略不计,此药主要以代谢产物和它们的结合物形式排出。推测,大部分口服的吡格列酮以原形或代谢产物的形式分泌至胆汁中,最后通过粪便排出体外。吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3~7小时和16~24小时。计算出的吡格列酮表观清除率(CL/F)为5~7升/小时。盐酸二甲双胍:据报道,给健康志愿者静注单剂二甲双胍,药物以原形从尿液排出,不经肝脏代谢(在人体中未发现代谢产物),也不经胆汁排泄。二甲双胍的肾清除率大约比肌酐清除率高3.5倍,说明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服后,24小时内约90%的吸收药物经肾脏消除,血浆消除半衰期约为6.2小时。全血中的消除半衰期大约是17.6小时,提示红细胞可能是一个分布室。特殊人群肾功能不全:盐酸吡格列酮:在中度(肌酐清除率30~60毫升/分钟)至重度(肌酐清除率30毫升/分钟)肾功能不全的病人中,吡格列酮、M-Ⅲ和M-Ⅳ的血清消除半衰期与正常人相同。盐酸二甲双胍:在肾功能下降的病人中(以肌酐清除率测定值为指标),盐酸二甲双胍的血浆和血液半衰期延长,从肾脏的清除减少预肌酐清除率的降低成正比。因此,对肾损害的病人,盐酸二甲双胍应禁用,本品也应禁用。肝功能不全:盐酸吡格列酮:与正常对照相比,肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)病人吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45%,而平均AUC值不变。如病人有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常上限的2.5倍时,不应用本品治疗。盐酸二甲双胍:尚无肝功能不全的受试者的药代动力学研究数据。老年人:盐酸吡格列酮:与年轻人相比,健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化,AUC值略高,最终半衰期略长。这些变化无重要的临床意义。盐酸二甲双胍:对健康老年受试者的对照药代研究中获得的一些数据建议,与健康青年受试者比较,总血浆清除率下降,半衰期延长,Cmax增加。这些数据表明,老年人肾功能变化导致二甲双胍药代动力学发生变化。本品不适用于80岁以上的病人,肌酐清除率检测表明肾功能未下降的除外。儿童:盐酸吡格列酮:尚无儿童的药代动力学数据。盐酸二甲双胍:肾功能正常的2型糖尿病儿童(12~16岁),餐后一次口服二甲双胍片500mg,与性别-体重-匹配的健康成年人(20~45岁)比较,二甲双胍的几何平均Cmax和AUC减小5%。性别:盐酸吡格列酮:无论单用,还是与磺脲类药物、盐酸二甲双胍或胰岛素合用,在男性和女性中,盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。女性中,平均Cmax和AUC值增加20%到60%。在对照临床试验中,糖化血红蛋白,即血红蛋白A1c(HbA1c)基线浓度的降低,女性比男性大一些(HbA1c均值的差别平均为0.5%)。为达到良好血糖控制,治疗应个体化,但无需仅就性别差别而进行剂量调整。盐酸二甲双胍:在正常受试者和2型糖尿病人中,数据分析表明(男性19人,女性16人),盐酸二甲双胍药代动力学参数无显著差异。在2型糖尿病人的对照临床研究中,盐酸二甲双胍的降糖效果在男性和女性中相当。种族:盐酸吡格列酮:尚未获得不同种族的药代动力学数据。盐酸二甲双胍:盐酸二甲双胍不同种族的药代动力学研究尚未完成。在2型糖尿病人的对照临床研究中,比较了白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)降糖效果,结果相似。

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