商品详情

妥泰 托吡酯胶囊

本品用于成人及2~16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
该商品已下架,为您推荐其他商家
其他商家报价

温馨提醒:商品包装因厂家更换频繁,如有不符请以实物为准。

基本信息

通用名: 托吡酯胶囊

商品名: 妥泰

批准文号:

包装规格: 25mgx60粒/瓶

剂型/型号: 硬胶囊剂

英文名称: Topiramate capsules

汉语拼音: Tuobizhi Jiaonang

有效期: 请咨询商家

生产企业: Janssen-OrthoLLC

友情提示:商品说明书均由药房网商城工作人员手工录入,可能会与实际有所误差,仅供参考,具体请以实际商品为准。

说明书

【药品名称】

通用名称 :托吡酯胶囊

商品名 :妥泰

英文名称: Topiramate capsules

汉语拼音 :Tuobizhi Jiaonang

生产厂家:Janssen-OrthoLLC

【性状】

本品为硬质明胶胶囊,明胶胶囊为白色和透明色,内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。

【适应症】

本品用于成人及2~16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

【用法用量】

对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗,然后逐渐增加剂量,调整至有效剂量。散粒胶囊的用法胶囊用于不能吞服片剂的患者,如儿童和老年人。托吡酯胶囊可以整个吞服,也可以小心地打开胶囊将全部内容物撒在少量的(茶匙)软性食物上服用。药与食物混合后应立即吞服,不应放置再用。使用本品治疗时,不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时,仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间,加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整本品剂量。进食与否皆可服用本品。加用治疗成人(17岁及以上)剂量调整应从每晚25~50mg开始,服用1周。(已有使用更低起始剂量的报告,但尚未进行系统研究。)随后每间隔1或2周加量25~50mg(至100mg)/日,分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中,200mg是研究中最低剂量,并且有效。因此,考虑将200mg作为最低有效剂量,常用日剂量为200~400mg(分2次服用)。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人,包括老年患者。2~16岁儿童患者作为加用治疗,推荐本品日总剂量为5~9mg/kg/日,分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始(或更少,剂量范围1~3mg/kg/日),服用1周。然后每间隔1或2周加量1~3mg/kg/日(分2次服用)直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整。曾对日剂量30mg/kg/日进行研究,患者普遍耐受性良好。特殊人群肾功能受损患者中重度肾功能受损患者(CLCR70ml/分)可能需要降低本品剂量。推荐起始剂量和维持剂量为常用剂量的一半。由于本品可经血液透析从血浆中清除,因此在进行血液透析时,给予约为日剂量一半的补充剂量。补充剂量应分为2次在透析开始和结束时给予。补充剂量可因所使用的透析仪器的不同而异。肝功能受损患者肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

【不良反应】

不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估,认为与使用托吡酯有合理相关性的不良事件。在个体病例中,不能完全确定与托吡酯的相关性。而且,由于临床试验在各种不同条件下进行,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较,并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。临床试验数据利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估,库内包括20项双盲试验中的4111例患者(其中3182例托吡酯和929例安慰剂)和34项开放试验中的2847例患者的临床试验数据,上述患者因原发性全身强直-阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。多数不良反应为轻中度。双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验-成年人患者表1列出了在加用治疗成年癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中,不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中,按照推荐剂量范围(200~400mg/日)用药,发生率大于5%的不良反应(以发生频率的降序排列)包括:嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食症、构音不良、视力模糊、食欲下降、记忆损害和腹泻。表1:在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中,不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应系统/器官分类不良反应托吡酯200~400mg/日(N=354)%托吡酯600~1000mg/日(N=437)%安慰剂(N=382)%代谢及营养类疾病厌食症5.46.21.8食欲下降5.18.73.7精神病类思想迟钝8.219.53.1语言表达障碍4.59.41.6意识模糊状态3.15.00.8抑郁症3.111.73.4失眠3.16.44.5攻击2.83.21.8激动1.72.31.3愤怒1.72.10.5焦虑1.76.62.9定向力障碍1.73.21.0情绪变化1.74.61.0神经系统疾病嗜睡17.817.48.4头晕16.434.113.6感觉异常8.217.23.7协调失常7.111.44.2眼球震颤6.211.76.8困倦5.68.02.1构音不良5.46.21.0记忆损害5.110.81.8注意力障碍4.511.91.8震颤4.09.45.0失忆症3.45.31.0平衡障碍3.43.92.4感觉减退3.15.91.0意向震颤3.14.82.9味觉障碍1.44.60.8精神损害1.45.01.3言语障碍1.12.70.5眼器官疾病复视7.312.15.0视物模糊5.48.92.4视觉障碍2.01.40.3胃肠系统疾病恶心6.815.18.4腹泻5.114.05.2上腹痛3.73.92.1便秘3.73.21.8胃部不适3.13.21.3消化不良2.33.02.1口干1.73.70.3腹痛1.12.70.8肌肉骨骼及结缔组织疾病肌痛2.02.51.3肌肉痉挛1.72.10.8胸部骨骼肌痛1.11.80.3全身性疾病及给药部位反应疲乏13.030.711.8易激惹9.314.63.7乏力3.43.01.8行走障碍1.42.51.3各类检查体重下降9.011.94.2成人癫痫患者加用治疗的推荐剂量为200~400mg/日。双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验的数据-儿童患者表2列出了在加用治疗儿童癫痫患者(2~16岁)的双盲、安慰剂对照试验中,不小于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。在推荐剂量范围(5~9mg/kg/日)内用药,发生率大于5%的不良反应(以发生频率的降序排列)包括:食欲下降、疲乏、嗜睡、困倦、易激惹、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。表2:在双盲、安慰剂对照儿童癫痫患者的加用治疗试验中,不小于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应系统/器官分类不良反应托吡酯(N=104)%安慰剂(N=102)%代谢及营养类疾病食欲下降19.212.7厌食症5.81.0精神病类攻击8.76.9行为异常5.83.9意识模糊状态2.92.0情绪变化2.92.0神经系统疾病嗜睡15.46.9困倦13.58.8注意力障碍10.62.0平衡障碍5.82.0头晕4.82.9记忆损害3.81.0呼吸系统、胸及纵膈疾病鼻出血4.81.0胃肠系统疾病便秘5.84.9皮肤及皮下组织类疾病皮疹6.75.9全身性疾病及给药部位反应疲乏16.34.9易激惹11.58.8行走障碍4.82.0各类检查体重下降9.61.0儿童(2~16岁)癫痫患者加用治疗的推荐剂量为5~9mg/kg/日。双盲、对照癫痫单药治疗试验数据-成人患者表3列出了在单药治疗成人癫痫患者的双盲、对照试验中,不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。按照推荐剂量400mg/日用药时,发生率大于5%的不良反应(以发生频率的降序排列)包括:感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆损害、焦虑、腹泻、乏力、味觉障碍、感觉迟钝。表3:在双盲、对照成人癫痫患者的单药治疗试验中,不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应系统/器官分类不良反应托吡酯50mg/日(N=257)%托吡酯400mg/日(N=153)%血液及淋巴系统疾病贫血0.82.0代谢及营养类疾病厌食症3.512.4食欲下降2.32.6精神病类抑郁症4.38.5焦虑3.96.5思想迟钝2.34.6语言表达障碍3.54.6心境抑郁0.82.6情绪变化0.42.0心境不稳1.62.0神经系统疾病感觉异常18.740.5记忆损害1.27.2味觉障碍2.35.9感觉减退4.35.2平衡障碍1.63.3构音不良1.62.6认知障碍0.42.0困倦1.22.0精神损害0.82.0精神运动技能损伤02.0镇静01.3视野缺损0.41.3眼器官疾病干眼症01.3耳及迷路类疾病耳痛01.3耳鸣1.61.3呼吸系统、胸及纵膈疾病呼吸困难1.22.0鼻溢01.3胃肠系统疾病腹泻5.46.5口腔感觉异常1.23.3口干0.42.6胃炎0.82.6腹痛1.22.0胃食道反流症0.42.0牙龈出血01.3皮肤及皮下组织类疾病皮疹0.43.9脱发1.63.3瘙痒0.43.3面部感觉减退0.42.0全身瘙痒01.3肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉痉挛2.73.3关节痛1.92.0肌肉抽搐0.41.3肾脏及泌尿系统疾病肾结石02.6排尿困难0.82.0尿频0.82.0生殖系统及乳腺疾病勃起功能障碍0.81.3全身性疾病及给药部位反应疲乏15.214.4乏力3.55.9易激惹3.13.3各类检查体重下降7.017.0成人癫痫患者单药治疗的推荐剂量为400mg/日。双盲、对照癫痫单药治疗试验数据—儿童患者表4列出了在单药治疗儿童癫痫患者(10~16岁)的双盲、对照试验中,≥2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。按照推荐剂量400mg/日用药,发生率大于5%的不良反应(以发生频率的降序排列)包括:体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。表4:在双盲、对照儿童癫痫患者的单药治疗试验中,不少于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应系统/器官分类不良反应托吡酯50mg/日(N=77)%托吡酯400mg/日(N=63)%代谢及营养类疾病食欲下降1.34.8精神病类思想迟钝04.8情绪变化1.34.8抑郁03.2神经系统疾病感觉异常3.915.9注意力障碍3.97.9耳及迷路类疾病眩晕03.2呼吸系统、胸及纵膈疾病鼻出血03.2胃肠系统疾病腹泻3.99.5呕吐3.94.8皮肤及皮下组织类疾病脱发06.3全身性疾病及给药部位反应发热06.3乏力04.8各类检查体重下降7.820.6社会环境学习无能03.210岁及以上儿童癫痫患者单药治疗的推荐剂量为400mg/日。双盲、安慰剂对照偏头痛预防性试验数据-成人患者表5列出了在成人患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中,不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。按照推荐剂量100mg/日用药,发生率大于5%的不良反应(以发生频率的降序排列)包括:感觉异常、疲乏、恶心、腹泻、体重下降、味觉障碍、厌食症、食欲下降、失眠、感觉减退、注意力障碍、焦虑、嗜睡和语言表达障碍。表5:在成人患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中,不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应系统/器官分类不良反应托吡酯50mg/日(N=227)%托吡酯100mg/日(N=374)%托吡酯200mg/日(N=501)%安慰剂(N=436)%代谢及营养类疾病厌食症3.57.57.23.0食欲下降5.77.06.83.0精神病类失眠4.87.05.63.9焦虑4.05.35.01.8语言表达障碍6.65.15.21.4抑郁症3.54.87.44.1心境抑郁0.42.92.00.9意识模糊状态0.41.62.01.1心境不稳1.81.31.00.2情感不稳0.41.10.20.2思想迟钝1.81.13.41.4神经系统疾病感觉异常35.750.048.55.0味觉障碍15.48.012.60.9感觉减退5.36.77.41.4注意力障碍2.66.49.22.3嗜睡6.25.16.83.0记忆损害4.04.56.21.6失忆3.52.95.20.5震颤1.31.92.41.4平衡障碍0.41.30.40精神损害0.41.11.80.9眼器官疾病视物模糊4.02.44.42.5耳及迷路类疾病耳鸣0.41.31.60.7呼吸系统、胸及纵膈疾病呼吸困难1.32.71.61.4鼻出血0.41.10.60.5胃肠系统疾病恶心9.313.614.68.3腹泻9.311.210.04.4口干1.83.25.02.5口腔感觉异常1.32.91.60.5便秘1.82.11.81.4腹胀01.30.20.2胃部不适2.21.31.00.2胃食道反流症0.41.11.20.5肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉抽搐1.81.31.80.7全身性疾病及给药部位反应疲乏15.015.219.211.2乏力0.92.12.60.5易激惹3.11.92.40.9口渴1.31.61.00.5各类检查体重下降5.39.110.81.4偏头痛预防性治疗的推荐剂量为100mg/日。其他临床试验数据—成人患者表6列出了在托吡酯治疗成人患者的双盲、安慰剂对照试验中,小于1%的患者报告的不良反应,以及在托吡酯治疗成人患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。表6:在托吡酯治疗成人患者的双盲、安慰剂对照试验中,小于1%的患者报告的不良反应,以及在托吡酯治疗成人患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应血液及淋巴系统疾病白细胞减少症、淋巴结病、血小板减少症免疫系统疾病超敏反应代谢及营养类疾病高氯性酸中毒、低血钾、食欲增加、代谢性酸中毒、烦渴精神病类行为异常、性快感缺失、冷漠、哭泣、注意力分散、性唤起障碍、口吃、晨间早醒、情绪高涨、情绪欣快、情感贫乏、幻觉、幻听、幻视、轻症躁狂、初期失眠症、自发性语言缺乏、性欲下降、倦怠、躁狂症、中期失眠症、性乐高潮感觉减退、惊恐发作、惊恐障碍、恐惧、偏执狂、持续症、阅读障碍、不安、睡眠障碍、自杀观念、自杀企图、含泪、思维异常精神系统疾病味觉丧失、运动不能、嗅觉缺失、失语症、失用、先兆症状、灼热感、小脑综合征、昼夜节律睡眠障碍、笨拙、复杂部分性癫痫发作、惊厥、意识水平下降、体位性头晕、流涎、感觉迟钝、书写困难、运动障碍、言语障碍、肌张力障碍、特发性震颤、蚁走感、癫痫大发作、感觉过敏、睡眠过度、味觉减退、运动功能减退、嗅觉减退、外周神经病变、嗅觉倒错、睡眠质量差、昏厥前期、重复言语、感觉障碍、感觉丧失、木僵、晕厥、对刺激反应迟钝眼器官疾病调节紊乱、视觉深度知觉改变、弱视、眼睑痉挛、短暂性失明、单眼失明、青光眼、流泪增加、瞳孔散大、夜盲症、闪光感、老花眼、闪光暗点、盲点、视觉灵敏度减退耳及迷路类疾病耳聋、感觉神经性耳聋、单耳聋、耳部不适、听觉受损心脏器官疾病心动过缓、窦性心动过缓、心悸血管与淋巴管类疾病面红、潮热、体位性低血压、雷诺氏现象呼吸系统、胸及纵膈疾病发声困难、劳累性呼吸困难、鼻充血、鼻窦分泌过多胃肠系统疾病腹部不适、下腹痛、腹部压痛、口臭、上腹部不适、胃肠气胀、舌痛、口腔感觉减退、口腔痛、胰腺炎、唾液分泌过多皮肤及皮下组织类疾病无汗症、过敏性皮炎、红斑、斑疹、皮肤褪色、皮肤气味异常、面肿、荨麻疹、局部荨麻疹肌肉骨骼及结缔组织疾病腰肋疼痛、肌肉疲乏、肌无力、骨骼肌强直肾脏及泌尿系统疾病输尿管结石、尿结石、血尿、失禁、排尿紧迫感、肾绞痛、肾痛、尿失禁生殖系统及乳腺疾病性功能障碍全身性疾病及给药部位反应钙质沉着、面部浮肿、感觉异常、酒醉感、紧张不安感、不适、四肢厥冷、反应迟缓各类检查血液中重碳酸盐减少、尿晶体检出、纵列步法试验异常、白细胞计数减少其他临床试验数据—儿童患者表7列出了在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照试验中,小于2%的患者报告的不良反应;以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。表7:在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照接受试验中,小于2%的患者报告的不良反应;以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应血液及淋巴系统疾病嗜酸粒细胞增多症、白细胞减少症、淋巴结病、血小板减少症免疫系统疾病超敏反应代谢及营养类疾病高氯性酸中毒、低血钾、食欲增加精神病类愤怒、冷漠、哭泣、注意力分散、语言表达障碍、初期失眠症、失眠、中期失眠症、心境不稳、持续症、睡眠障碍、自杀观念、自杀企图神经系统疾病昼夜节律睡眠障碍、惊厥、构音不良、味觉障碍、癫痫大发作、感觉减退、精神损害、眼球震颤、嗅觉倒错、睡眠质量差、精神活动亢奋、精神运动技能受损、晕厥、震颤眼器官疾病复视、流泪增加、视物模糊耳及迷路类疾病耳痛心脏器官疾病心悸、窦性心动过缓血管与淋巴管类疾病体位性低血压呼吸系统、胸及纵膈疾病鼻充血、鼻窦分泌过多、鼻溢胃肠系统疾病腹部不适、腹痛、口干、胃肠气胀、胃炎、胃食道返流性疾病、牙龈出血、舌痛、胰腺炎、口腔感觉异常、胃部不适肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛、骨骼肌强直、肌痛肾脏及泌尿系统疾病失禁、排尿紧迫感、尿频全身性疾病及给药部位反应感觉异常、体温过高、不适、反应迟缓上市后数据上市后首次判定为托吡酯不良反应的不良事件列于表8。不良反应按频率分类如下:十分常见 ≥1/10常见 ≥1/100且1/10偶见 ≥1/1000且1/100罕见 ≥1/10000且1/1000十分罕见 1/10000,包括个别病例。依据自发报告频率,不良反应按频率分类列于下表。表8:依据上市后自发报告频率分类的托吡酯不良反应感染及侵染类疾病十分罕见鼻咽炎血液及淋巴系统疾病十分罕见中性粒细胞减少症免疫系统疾病十分罕见过敏性水肿代谢和营养类疾病十分罕见血氨过多十分罕见高血氨性脑病精神病类十分罕见绝望感眼器官疾病十分罕见眼部感觉异常十分罕见闭角型青光眼十分罕见结膜水肿十分罕见眼球运动障碍十分罕见眼睑浮肿十分罕见黄斑病变十分罕见近视呼吸系统、胸及纵膈疾病十分罕见咳嗽皮肤及皮下组织类疾病十分罕见多形性红斑十分罕见眼眶周围水肿十分罕见史蒂文斯-约翰逊综合征十分罕见中毒性表皮坏死溶解肌肉骨骼及结缔组织疾病十分罕见关节肿胀十分罕见肢体不适肾脏及泌尿系统疾病十分罕见肾小管性酸中毒全身性疾病及给药部位反应十分罕见全身水肿十分罕见流行性感冒样疾病各类检查十分罕见体重增加

【禁忌症】

已知对本品过敏者禁用。

【注意事项】

1、急性近视和继发性闭角型青光眼接受托吡酯治疗的患者曾经报告了与继发性闭角型青光眼相关的急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血(发红)和眼内压升高。瞳孔可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关,也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者,曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断,尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。对于任何原因导致的眼内压升高,如果不采取治疗,都可以导致严重后遗症,包括永久性视力丧失。2、视野缺损在临床试验和上市后期间,曾报告接受托吡酯治疗的患者有发生于眼内压升高无关的视野缺损。在临床试验中,多数病例在患者停用本品后是可恢复的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题,都应考虑停药。3、少汗症和体温过高曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症(出汗减少)。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者,尤其是儿童患者,应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状,特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时,应谨慎使用;这些药物包括但不仅限于其它碳酸肝酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时,保持适当的水量摄入可以减少与发热有关的不良事件。4、代谢性酸中毒高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒(即在没有慢性呼吸性碱中毒情况下,血清碳酸氢盐低于正常参考值)和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸肝酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生,但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低(成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时,平均降低量为4mEq/L);在罕见情况下,患者会精力严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法(例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、手术、生酮饮食或特定药物)和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。急性或者慢性代谢性酸中毒的表现可能为换气过度、非特异性症状(如疲乏和厌食),或者更严重的后遗症(包括心律失常或木僵)。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会使肾结石或肾钙质沉着症的风险增加,还可能导致骨软化(儿童患者指佝偻病)和/或伴骨折风险升高的骨质疏松症。儿童患者慢性代谢性酸中毒还可能降低生长速度,从而降低最终身高。尚未在长期、安慰剂对照试验中系统研究托吡酯对生长和骨骼相关后遗症的影响。部分性发作的难治性癫痫婴儿/幼儿参与的为期一年的长期开放性治疗显示,与年龄和性别匹配的标准数据相比,托吡酯治疗的患者身高、体重和头围的Z评分比基线降低,尽管这些癫痫患者和正常婴儿的生长速率本身就可能不同。身高和体重Z评分的降低和酸中毒程度有关。因为托吡酯可导致代谢性酸中毒,妊娠期使用可能会对胎儿产生不良影响,还可能因托吡酯转移至胎儿导致新生儿代谢酸中毒。癫痫症成人患者在成人加用治疗癫痫的对照临床试验中,400mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低(连续两次访视或者末次访视时水平20mEq/L)的发生率为32%,安慰剂组为1%。曾在低至50mg/日剂量下观察到代谢性酸中毒。在加用治疗试验中,400mg/日组血清碳酸氢盐明显异常降低(即绝对值17mEq/L和比治疗前降低5mEq/L)的发生率为3%,安慰剂组发生率为0%。在成人(≥16岁)单药治疗癫痫的对照临床试验中,50mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率为14%,400mg/日组为25%。在该试验中,成人患者明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值17mEq/L和比治疗前降低5mEq/L)的发生率在50mg/日组中为1%,在400mg/日组中为6%。尚未进行日剂量大于400mg/日时血清碳酸氢盐浓度的系统评价。儿童患者在加用治疗Lennox-Gastaut综合征或者部分性发作的难治性癫痫的安慰剂对照试验中,儿童患者(2~16岁)出现突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在托吡酯组(大约为6mg/kg/日)为67%,在安慰剂组为10%。在这些试验中,明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值17mEq/L和比治疗前降低5mEq/L)的发生率在托吡酯组中为11%,在安慰剂组中0%。曾报告5月龄的患者发生中度严重代谢性酸中毒的病例,尤其是在日剂量大于5mg/kg/日时。尽管本品没有批准用于治疗2岁以下的部分性癫痫发作患者,一项对照试验评价了该人群,研究显示在该人群中观察到的因本品导致代谢性酸中毒的程度明显大于对照试验中在较大儿童和成人中观察到的程度。治疗组(25mg/kg/日的托吡酯-安慰剂组)间碳酸氢盐平均差异为-5.9mEq/L。代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐20mEq/L)的发生率在安慰剂组中为0%,在5mg/kg/日组中为30%,在15mg/kg/日组中为50%,在25mg/kg/日组中为45%。较基线有明显异常改变(即17mEq/L和比≥20mEq/L的基线降低5mEq/L)的发生率在安慰剂组中为0%,在5mg/kg/日组中为4%,在15mg/kg/日组中为5%,在25mg/kg日组中为5%。在儿童患者(6~15岁)参与的癫痫单药疗法的对照临床试验中,治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在50mg/日组中为9%,在400mg/日组中为25%。在这些试验中,明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值17mEq/L和比治疗前降低5mEq/L)的发生率在50mg/日组中为1%,在400mg/日组中为6%。偏头痛在成人偏头痛预防性治疗的安慰剂对照试验中,治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在200mg/日组中为44%,在100mg/日组中为39%,50mg/日组中为23%,在安慰剂组中为7%。在这些试验中,发生明显异常的低血清碳酸氢盐(即绝对值17mEq/L和比治疗前降低5mEq/L)的发生率在200mg/日组中为11%,在100mg/日组中为9%,50mg/日组中为2%,在安慰剂组中为1%。癫痫症和偏头痛患者血清碳酸氢盐监测建议在基线和托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。如果发生并持续存在代谢性酸中毒,应该考虑降低剂量或者停用(采用剂量递减方法)本品。如果判断患者在突发持续性酸中毒的情况下继续使用本品,应考虑碱化疗法。5、自杀行为和倾向因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物(AED),都会增加患者自杀倾向或者行为的风险,所以任何适应症使用AED的患者,都应该监测发生或者加重抑郁、自杀倾向或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。使用11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验(单药和加用疗法)的汇总分析表明,随机分入AED组患者的自杀倾向或者行为的风险是随机分入安慰剂组患者的大约2倍(校正后相对危险1.8,95%CI:1.2,2.7)。这些试验的中位治疗时间为12周,27863例AED治疗患者中自杀行为或者倾向的估计发生率为0.43%,而16029例安慰剂治疗患者中发生率为0.24%,这表示每530例接受治疗的患者中增加了大约1例自杀倾向或者行为病例。试验中药物治疗组患者有4例自杀病例,安慰剂治疗组患者没有此类病例,但是这一数字太小而无法得出药物对自杀产生影响的任何结论。最早可以在治疗开始一周后观察到AED增加自杀倾向或者行为的风险,并在评估过的治疗阶段持续存在。因为该分析所入选的多数试验都没有超过24周,所以不能够评估长于24周的自杀倾向或者行为风险。在所分析的数据中,不同药物导致的自杀倾向和行为风险一致。各种不同作用机制和适应症的AED导致的风险增高,表明该风险存在于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中该风险没有随年龄(5~100岁)而发生明显变化。表9按适应症表明了所有被评价的AED的绝对和相对风险。表9:汇总分析中按适应症分类的抗癫痫药物的风险适应症安慰剂组每1000例患者中出现的事件药物组每1000例患者中出现的事件相对风险:药物组患者中事件的发生率/安慰剂组患者中的发生率风险差异:其它药物组每1000例患者中出现的事件癫痫1.03.43.52.4精神病类5.78.51.52.9其它1.01.81.90.9总计2.44.31.81.9癫痫临床试验中的自杀倾向或者行为的相对风险高于精神疾病或者其它疾病的临床试验中的风险,但是癫痫和精神适应症的绝对风险差异相似。考虑使用本品或者其它任何AED的医生,必须权衡自杀倾向或者行为风险和未经治疗的疾病风险。AED治疗的癫痫或者其它许多疾病,本身与发病率、死亡率及自杀倾向和行为风险升高相关。自杀倾向和行为可能在治疗中出现,处方医生应该考虑具体患者出现的这些症状是否和所治疗的疾病有关。应该告知患者、看护者和家人AED可增加自杀倾向和行为风险,并建议警惕出现或者加重抑郁相关的体征和症状、任何情绪或行为异常变化、出现自杀倾向、或者自残行为或倾向,并立即报告医务人员相关行为。6、认识/神经精神不良反应与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关,在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在成人中,最常见的不良反应分为3类:1)认知相关障碍(例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题,尤其是找词困难);2)精神/行为障碍(例如抑郁或者情绪问题);3)嗜睡或者疲倦。成人患者认知相关障碍大多数认知相关的不良反应严重度为轻至中度,通常单独发生。此类反应较高的发生率与快速剂量调整和较高的初始剂量相关。其中一些不良反应导致了治疗终止。在癫痫加用治疗对照试验(采用快速剂量调整,例如每周增加量为100~200mg/日)中,报告一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在200mg/日组中是42%,在400gmg/日组中是41%,600mg/日组中是52%,800mg/日组和1000mg/日组中是56%,在安慰剂组中是14%。这些剂量相关的不良反应发生在剂量调整或者维持阶段中的频率相似,尽管有些事件在患者剂量调整阶段出现而在维持阶段中持续存在。有些患者在剂量调整阶段经历了一种或多种的认知相关不良反应,这些不良反应在维持阶段出现了剂量相关的复发。在癫痫单药疗法对照试验中,经历了一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在本品50mg/日组中是19%,在400mg/日组中是26%。在为期6个月的预防偏头痛对照试验中采取较缓慢的剂量调整方案(每周增加量为25mg/日),经历了一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在本品50mg/日组中是19%,在100mg/日(推荐剂量)组中是22%,在200mg/日组中是28%,在安慰剂组中为10%。这些剂量相关的不良反应一般在剂量调整阶段发生,而常常在维持阶段持续存在,但是不常发生在维持阶段。有些患者经历一种或多种认知相关不良反应的复发,而且发生在剂量调整阶段。少部分本品治疗患者经历了一种以上同时发生的认知相关不良反应。同时发生的最常见的认知相关不良反应包括:记忆困难伴随集中/注意困难、记忆困难伴随语言问题,和集中/注意困难伴随语言问题。在罕见情况下,本品治疗的患者可经历3种同时发生的不良反应。精神/行为障碍癫痫和偏头痛人群发生精神/行为障碍(抑郁或者情绪)均与剂量相关。嗜睡/疲倦嗜睡和疲倦是本品加用治疗癫痫临床试验中最常报告的不良反应。在加用治疗癫痫人群中,嗜睡的发生率在200mg/日和1000mg/日组间没有明显差异,但是疲倦的发生率呈剂量相关性,在400mg/日以上的剂量时升高。对于癫痫单药疗法人群,嗜睡的发生率在50mg/日和400mg/日组呈剂量相关性(在50mg/日组中为9%,在400mg/日组中为15%),而两剂量组的疲倦发生率相当(均为14%)。对于偏头痛人群,疲倦和嗜睡呈剂量相关性,并且在剂量调整阶段更常见。本品加用治疗癫痫人群中,常见的其它非特异性中枢神经系统事件有头晕或者共济失调。儿童患者在一项双盲加用治疗和单药治疗癫痫临床研究中,在儿童患者中观察到的认知/神经精神不良反应的发生率一般低于成人。这些反应包括精神运动迟缓、集中/注意困难、言语障碍/言语有关问题和语言问题。在加用治疗的双盲研究中,儿童患者最常报告的神经精神反应是嗜睡和疲倦。在单药治疗的双盲研究中,50mg/日组和400mg/日组儿童患者中最常报告的神经精神反应是头痛、头晕、厌食和嗜睡。在癫痫加用治疗的双盲试验中,没有患者因为任何不良反应而终止治疗。在癫痫单药治疗的双盲试验中,50mg/日组有1例(2%)儿童患者,400mg/日组有7例(12%)儿童患者因为不良反应而终止治疗。和治疗终止相关的最常见不良反应是集中/注意困难;全部发生于400mg/日组。7、胎儿毒性妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明,在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂(口裂)的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后,其后代出现了结构异常,包括颅面缺陷和胎仔体重降低。育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险,尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品,或者患者在使用本品期间怀孕,则应告知患者对胎儿的潜在危害。8、抗癫痫药物停药患者有或者没有发作或者癫痫病史,都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物,以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时,建议采取适当监测。9、癫痫患者不明原因的突发死亡在本品上市前开发过程中,接受治疗的患者组(2796受试者年暴露)记录了10例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为0.0035例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率,但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内(范围是从一般癫痫患者人群中0.0005至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中0.003,至难治性癫痫患者中0.005)。10、血氨过多和脑病[合并或者不合并使用丙戊酸(VPA)]托吡酯的血氨过多风险与剂量相关。不合并使用丙戊酸的血氨过多/脑病在临床试验中托吡酯治疗导致血氨过多(一些情况下呈剂量相关性),这些临床试验包括使用托吡酯单药疗法预防偏头痛的青少年(12~16岁)临床研究项目(发生率高于正常上限,安慰剂组为22%,50mg/日组为26%,100mg/日组为41%)。在一项使用托吡酯加用治疗部分性癫痫发作的极小儿童患者(1~24个月)临床研究项目中,发生因托吡酯治疗导致血氨过多(安慰剂组为8%,5mg/kg/日组为10%,15mg/kg/日组为0%,25mg/kg/日组为9%)。在一些患者中,氨明显升高(高于正常上限≥50%)。在安慰剂对照试验和难治性癫痫婴儿的开放性扩展试验中,发生和托吡酯治疗相关的血氨过多可伴发或者不伴发脑病。2岁以下儿童患者的扩展试验中,观察到剂量相关的血氨过多。高血氨性脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变,伴困倦或者呕吐。本品尚未被批准加用治疗2岁以下儿童患者的部分性癫痫发作。在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中,观察到伴发和不伴发脑病的血氨过多。合并使用丙戊酸的血氨过多/脑病根据上市后报告,在已经对托吡酯或丙戊酸耐受的患者中,两种药物合并使用与伴发和不伴发脑病的血氨过多相关。尽管血氨过多可能是无症状的,高血氨性脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变,伴困倦或者呕吐。多数情况下,停止给予本品或丙戊酸其中任意一种时,患者的高血氨脑病症状有所缓解。不良反应并不是由于药代动力学的相互作用造成。尽管本品不适用于婴儿/幼儿(1~24个月),但是在一项研究项目中,托吡酯合用丙戊酸导致治疗中出现血氨过多的发生率呈剂量相关性升高(高于正常值上限,安慰剂组为0%,5mg/kg/日组为12%,15mg/kg/日组为7%,25mg/kg/日组为17%)。在这些婴儿/幼儿中剂量相关的血氨过多发生率也明显增加(安慰剂组和5mg/kg/日组为0%,15mg/kg/日组为7%,25mg/kg/日组为8%)。在一项年龄极小的儿童患者参与的长期扩展试验中,也观察到了相似的剂量相关的血氨过多。在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中,观察到伴发或者不伴发脑病的血氨过多和托吡酯治疗相关的血氨过多似乎在托吡酯和丙戊酸合并使用时更为常见。血氨过多监测具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者,发生伴发或不伴发脑病的血氨过多风险较高。尽管尚未研究,但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。当患者出现与托吡酯单药治疗或加用治疗相关的不明原因的困倦、呕吐或者精神状态改变时,应该考虑高血氨性脑病并监测氨浓度。11、肾结石在加用治疗癫痫的研发阶段,一共32/2086(1.5%)例暴露托吡酯的成人报告了肾结石,发生率比相似的未治疗人群高约2至4倍。在双盲单药治疗癫痫研究中,一共4/319(1.3%)例暴露托吡酯的成人报告发生了肾结石。与一般人群一样,结石形成发生率在托吡酯治疗的男性患者中较高。肾结石也曾在使用托吡酯治疗的癫痫症或偏头痛儿童患者中被报告。在一项284例1~24个月的儿童癫痫患者参与的长期(长达一年)托吡酯治疗的开放性扩展研究中,7%患者经临床或者声波图确诊为肾脏或者膀胱结石。本品尚未批准用于治疗2岁以下儿童患者的癫痫症。本品与肾结石的相关项,可能在于托吡酯是一种碳酸肝酶抑制剂。碳酸肝酶抑制剂(例如唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺)可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物,或者潜在生酮饮食患者,可能形成肾结石风险增加的生理环境,因此应该避免。增加液体摄入可增加尿量,可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。12、合并使用丙戊酸导致的低体温低体温,定义为核心体温降低至35℃,并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发血氨过多的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后,可能发生该不良反应。患者发生低体温,可能表现一系列的临床异常,包括昏睡、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变,应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。13、感觉异常感觉异常(通常是肢体麻刺感)是与使用其它碳酸肝酶抑制剂相关反应,也是使用本品的成人和儿童患者常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验和偏头痛预防试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下,感觉异常不会导致治疗终止。14、肾脏衰竭患者的剂量调整托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。15、肝功能受损因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低,应该慎用本品。16、监测:实验室检查在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中,临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。托吡酯治疗可导致非离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒,主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯化物升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。本品合并或不合并使用丙戊酸的治疗,可能引起伴发或不伴发脑病的血氨过多。虽然已经描述了有临床意义的血清碳酸氢盐降低和相关的血清氯化物升高是反映代谢性酸中毒、氨升高是反映可能与脑病相关的血氨过多的指征,但是其他临床实验室分析异常项的临床意义尚未确定。癫痫症托吡酯加用治疗部分性癫痫发作成人的对照试验表明,血清磷明显降低(托吡酯组为6%,安慰剂组为2%),血清碱性磷酸酶明显升高(托吡酯组为3%,安慰剂组为1%),血清钾明显降低(托吡酯组为0.4%,安慰剂组为0.1%)的发生率升高。在一项关于托吡酯加用治疗部分性癫痫发作的年龄(2岁)儿童患者的临床研究项目中,观察到了数项临床试验分析项目(即肌酐、BUN、碱性磷酸酶、总蛋白、总嗜酸粒细胞计数升高和钾降低)发生改变。偏头痛在一项托吡酯用于青少年(12~16岁)患者的偏头痛预防的双盲安慰剂对照研究中,托吡酯治疗使血清肌酐产生剂量相关性变化,在基线时为正常值,在4个月的治疗期结束时升高。17、对驾驶及操作机器能力的影响本品作用于中枢神经系统,可产生嗜睡、头晕或其它相关症状,也可能导致视觉障碍和/或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险,特别是处于用药早期的患者。请置于儿童不易拿到处。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1、妊娠分类D妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明,在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生先天畸形的风险升高(如颅面缺陷,比如唇裂和/或腭裂、尿道下裂和各种身体系统异常)。在本品单药治疗和联合治疗时都有报告。另外,其他研究数据显示,与单药治疗相比,托吡酯与抗癫痫药物(AED)联合治疗时的致畸风险升高。与没有接受抗癫痫药物(AED)的人群相比,登记数据显示使用托吡酯单药疗法,婴儿低出生体重(2500克)患病率更高。一项妊娠登记研究报告,子宫内暴露于托吡酯单药治疗的婴儿发生小于胎龄儿(定义:出生体重在矫正胎龄第10个百分位以下,以性别分层)的频率升高。尚未确定小于胎儿龄儿的长期结果。低出生体重和小于胎龄儿的相关性尚未建立。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品,或者在服用本品期间怀孕,则应被告知对胎儿的潜在危害。人类数据北美抗癫痫药(NAAED)妊娠登记数据表明,在妊娠早期使用托吡酯单药疗法,婴儿口裂危险升高。口裂患病率为1.2%,相比而言,暴露于其它AED的婴儿患病率为0.39%~0.46%,母亲没有癫痫或者使用其它AED治疗的婴儿患病率为0.12%。为了进行比较,疾病预防控制中心(CDC)回顾了美国口裂现有数据,发现了一个相似的背景发生率为0.17%。和没有接受治疗的女性人群风险相比,NAAED妊娠登记中妊娠期暴露托吡酯的口裂相对风险为9.6(95%置信区间=CI3.6~25.7)。英国(UK)癫痫和妊娠登记研究报告口裂患病率出现相似升高,在暴露于托吡酯单药疗法的婴儿患病率为3.2%。在英国所观察到的口裂发生率是背景发生率的16倍,背景发生率约为0.2%。托吡酯治疗可以导致代谢性酸中毒。尚未研究在妊娠情况下托吡酯导致代谢性酸中毒的影响;但是,妊娠期发生代谢性酸中毒(其它原因所致)可以导致胎儿生长减缓、胎儿氧合作用减弱和胎儿死亡,并且可能影响胎儿耐受分娩的能力。应该监测妊娠患者是否出现代谢性酸中毒,并按照未妊娠状态进行治疗。应该监测母亲接受过本品治疗的新生儿是否出现代谢性酸中毒,因为托吡酯可能转移给胎儿,并且可能在出生后发生一过性代谢性酸中毒。动物数据在临床相关剂量下对多种动物进行了托吡酯研究,表明托吡酯具有选择性发育毒性,包括致畸性。在器官形成期口服给予妊娠小鼠20、100或者500mg/kg剂量时,在所有剂量下,胎鼠畸形(主要是颅面部缺陷)的发生率升高。按照mg/㎡计算,此低剂量大约是推荐人体剂量(RHD)400mg/日的0.2倍。在500mg/kg剂量,胎鼠体重减轻且骨骼骨化减弱,同时母鼠体重增量降低。在大鼠研究中(口服剂量为20、100、500mg/kg或者0.2、2.5、30、400mg/kg),在妊娠的器官形成期,给予400mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的10倍)或者更高剂量的母鼠的后代中肢体畸形(缺趾畸形、短肢和无肢)发生率升高。在低至20mg/kg的剂量(以mg/㎡计算是RHD的0.5倍),可观察到胚胎毒性(胎鼠体重降低、结构异常发生率升高)。在400mg/kg及更高剂量时可见母体毒性的临床体征,在100mg/kg或者更高剂量给药时母鼠体重增量降低。在家兔研究中(在器官形成期口服给药剂量为20、60和180mg/kg或者10、35和120mg/kg),在35mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的2倍)或者更高剂量,胚胎/胎兔死亡率升高,而在120mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的6倍)剂量,观察到了致畸作用(主要是肋骨和脊柱畸形)。在35mg/kg及更高的剂量观察到母体毒性迹象(体重增量降低、临床体征和/或死亡)。雌性大鼠在妊娠后期和整个哺乳期间给药(0.2、4、20、100mg/kg或2、20、200mg/kg)后,200mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的5倍)组后代存活能力下降且身体发育迟缓,2mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的0.05倍)及更高剂量组后代在断奶前和/或断奶后体重增量降低。在100mg/kg及更高剂量出现明显的母体毒性(体重增量降低、临床体征)。在包括出生后阶段的大鼠胚胎/胎仔发育研究(在器官形成阶段给予0.2、2.5、30或者400mg/kg;如前所述)中,400mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的10倍)组的幼鼠身体发育迟缓,30mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的1倍)及更高剂量组的幼鼠的体重增量持续性地降低。2、生产和分娩尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定,但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。3、哺乳5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明,婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的10~20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。

【儿童用药】

部分性癫痫发作婴儿和幼儿(1~24个月)的加用治疗尚未确定加用治疗2岁以下的部分性癫痫发作、原发性全身强直阵挛发作或者Lennox-Gastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为1~24个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗(在5、15和25mg/日的固定剂量下),和安慰剂相比,没有证明托吡酯控制发作的有效性。一般情况下,在这一群体中观察到的不良反应特点和在较大的儿童患者中观察到不良反应相似,尽管上述的婴儿/幼儿(1~24个月)对照研究和一项开放、长期的扩展研究的结果表明,有些不良反应/毒性(未曾在较大儿童患者和成人中观察到的,即生长/增高迟缓)、特定临床实验室检查异常和其它不良反应/毒性的频率/严重度大于在不同适应症的较大儿童患者或者成人研究中所得出的结果。这些极小儿童患者的感染风险(任何托吡酯剂量组为12%,安慰剂组为0%)和呼吸系统疾病风险(任何托吡酯剂量组为40%,安慰剂组为16%)可能升高。至少3%接受托吡酯治疗的患者报告、并且比安慰剂组患者发生率高3%至7%的不良反应包括:病毒感染、支气管炎、咽炎、鼻炎、中耳炎、上呼吸道感染、咳嗽和支气管痉挛。在较大儿童中观察到了大体相似的特点。托吡酯增加了患者肌酐升高(任何托吡酯剂量组为5%,安慰剂组为0%)、BUN升高(任何托吡酯剂量组为3%,安慰剂组为0%)和蛋白质升高(任何托吡酯剂量组为34%,安慰剂组为6%)的发生率,还增加了钾降低的发生率(任何托吡酯剂量组为7%,安慰剂组为0%)。这种异常数值发生频率的增加没有剂量相关性。只有肌酐明显异常增高表现出了发生率的显著升高(托吡酯25mg/kg/日的剂量组为5%,安慰剂组为0%)。尚不确定这些结果的意义。使用托吡酯还导致总嗜酸粒细胞计数在基线时正常,到治疗结束时升高(高于正常参考值)。患者比例呈剂量相关性升高。这些异常转变的发生率在安慰剂组为6%,在5mg/kg/日组为10%,在15mg/kg/日组为9%,在25mg/kg/日组为14%,在任意托吡酯剂量组为11%。碱性磷酸酶呈平均剂量相关性升高。尚不确定这些结果的意义。托吡酯导致治疗中出现的血氨过多的发生率呈剂量相关性升高。长达一年的托吡酯治疗与身高、体重和头围的Z评分降低相关。在开放、非对照的经验中记录到,该人群行为测试中表现出随时间而加重的适应性行为障碍。有迹象表明该效应呈剂量相关性。然而因为缺失合适的对照组,尚不清楚这种功能减退是否与治疗相关,或者是否反映了患者的潜在疾病(例如,接受较大剂量的患者可能患有更严重的潜在疾病)。在这项开放、非对照研究中,死亡率为37例/1000患者年。因为部分性发作的难治性癫痫低龄(1~24个月)儿童的背景死亡率未知,无法获知该死亡率是否和托吡酯治疗有关。用于2岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法尚未确定癫痫单药疗法对于2岁以下患者的安全性和有效性。

【药物过量】

体征和症状曾有本品药物过量的报告,症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重,但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。已报道托吡酯最高的过量剂量在96~110g之间且导致患者20~40小时的昏迷,3~4天后痊愈。治疗本品急性过量时,如刚刚摄入,应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品,还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

【药理毒理】

药理作用:托吡酯是一种氨基磺酸酯取代单糖。托吡酯抗癫痫和偏头痛预防性治疗的确切作用机理尚不明确。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯三个特性可能有助于其抗抗癫痫作用。托吡酯可阻断神经元持续去极化诱发的重复发放的动作电位,此作用有时间依赖性,表明托吡酯可以状态依赖性地阻断钠通道。托吡酯可以增加g-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率,加强GABA诱发的氯离子内流进入神经元,表明托吡酯可增强这种抑制性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氮䓬类拮抗剂如氟马西尼阻断,托吡酯也不增加通道开放的持续时间,表明托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮䓬类药物明显不同,它可能是调节对苯二氮䓬不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗海人藻酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)受体的Kainate/AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)亚型的作用,但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型活性无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM~200μM范围内与浓度相关,在1μM~10μM内作用极小。此外,托吡酯可抑制碳酸酐酶的一些同工酶。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱很多,不被人为是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现,托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用,对啮齿类动物的癫痫模型有效,这些模型包括自发癫痫大鼠(SER)的强直性及失神样癫痫发作,以及刺激杏仁核或全身缺血诱导的大鼠强直性及阵挛性癫痫发作模型。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。在小鼠中的研究表明托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用,与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制良好的添加治疗临床试验中,未观察到托吡酯血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体中产生耐受性。毒理研究致癌性在给予含托吡酯(20、75和300mg/kg)的饲料长达21个月的小鼠中,观察到膀胱肿瘤发生率升高。在300mg/kg组的雄性和雌性小鼠中,膀胱肿瘤发生率具有统计学意义的显著性升高,这主要是由组织形态学上仅见于小鼠的平滑肌肿瘤的发生率升高所致。给药300mg/kg小鼠的血浆暴露量大约是托吡酯单药疗法患者人体推荐剂量(RHD)400mg的稳态暴露量的0.5~1倍,是接受400mg托吡酯配合用苯妥英患者的稳态托吡酯暴露量的1.5~2倍。尚不确定该结果和人类致癌风险的相关性。在大鼠中,最高剂量达120mg/kg(以mg/㎡计算大约是RHD的3倍)的托吡酯经口给药长达2年,没有观察到致癌作用。致突变性托吡酯在一系列体外和体内测试中,没有显示出遗传毒性。托吡酯在Ames试验和体外小鼠淋巴瘤检测中没有致突变作用;在体外大鼠肝细胞中没有增加程序外DNA合成;在体外人淋巴细胞中或者体内大鼠骨髓中没有增加染色体畸变。生殖功能损害在最高达100mg/kg(以mg/㎡计算是RHD的2.5倍)剂量,没有观察到托吡酯对雄性或者雌性大鼠生殖功能的不良影响。

【药代动力学】

与其它抗癫痫药物比较,托吡酯的药代动力学特点为:药代动力学呈线性,主要经肾清除,半衰期长,蛋白结合率低,无活性代谢物。托吡酯对肝药酶的诱导作用弱,食物不影响药物吸收,不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现,托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2~3小时(Tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5µg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下,托吡酯的血浆蛋白结合率约为13~17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低,血浆浓度在4µg/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100~1200mg范围内,其平均表观分布容积为0.80~0.55L/kg。观察到性别影响分布容积,女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比高于男性有关,无临床意义。在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后,每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81%)。约有66%的14C-托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次,和口服100mg、每日2次,其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示,肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时,托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说,口服后,人体的血浆清除率约为20~30ml/分。托吡酯血浆浓度的个体差异很小,因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100~400mg时,呈线性药代动力学特性,血浆清除率保持恒定,药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4~8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg,每日2次,其平均Cmax为6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg,每日2次后,其平均血浆消除半衰期约为21小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告,托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片,t1/2分别为30.19±5.01h和31.07±4.67h)。口服托吡酯100~400mg,每日2次,同时服用苯妥英或卡马西平,则血浆浓度随剂量增加而相应增高。对于中重度肾功能受损的患者(CLcr70ml/分),托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中,托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比,肾功能受损的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者,其托吡酯的血浆清除率平均下降26%。肝功能受损患者应慎用本品。在无潜在肾病的老年患者中,托吡酯的血浆清除率无变化。12岁以下儿童药代动力学儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样,其药代动力学呈线性,清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而,儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此,同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样,肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

【执行标准】

JX20180056

【贮藏】

本品应在25℃(77℉)或以下、干燥处、密闭容器中存放。

【有效期】

24个月

药房网商城承诺

品质保障

药房网商城在售商品均由正规实体签约商家供货,商家提供品质保证。在购物过程中发现任何商家有违规行为,请直接向我们投诉举报!

提供发票

药房网商城所有在售商家均可提供商家发票

退换货标准

退换货政策

由商品售出之日(以实际收货时间为准)起七日内符合退换货条件的商品享受退换货政策。

退换货条件

  • 因物流配送导致外包装污损、破损的商品,请直接拒绝签收处理。
  • 经质量管理部门检验,确属产品本身存在质量问题。
  • 国家权威管理部门发布公告的产品(如停售、召回等)。
  • 因商家失误造成发货错误,如商品的名称、规格、数量、产品批次等信息与所订商品不符。

特殊说明

因药品是特殊商品,依据中华人民共和国《药品经营质量管理规范》及其实施细则(GSP)、《互联网药品交易服务审批暂行规定》等法律、法规的相关规定:药品一经售出,无质量问题,不退不换。

退换货流程

  • 联系商家客服或自行确认符合退换货政策
  • 在线提交退换货申请及相关证明
  • 退换货申请通过后寄回商品
  • 确认商家为您重寄的商品或退款
标签: 托吡酯胶囊多少钱 托吡酯胶囊说明书 托吡酯胶囊价格 托吡酯胶囊哪里买 托吡酯胶囊功效 托吡酯胶囊
查找托吡酯胶囊说明书,托吡酯胶囊频道专业提供:托吡酯胶囊说明书,托吡酯胶囊多少钱一瓶(一粒,一盒,一支),托吡酯胶囊价格,托吡酯胶囊功效与作用,托吡酯胶囊效果,托吡酯胶囊怎么样的信息,让用户快速及准确的查看托吡酯胶囊说明书及托吡酯胶囊的药品比价信息,药房网商城信息可靠、药品价低又安全。

工作日 9:00-18:00

确定删除全部历史记录?