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阿托伐他汀钙片

阿托伐他汀钙片

生产厂家: 辉瑞制药有限公司

批准文号: 国药准字H20051408

剂型/型号: 薄膜衣片剂

产品规格: 20mgx7片/盒

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【基本信息】

(辉瑞制药有限公司)-阿托伐他汀钙片说明书

【药品名称】 通用名称 :阿托伐他汀钙片 商标 :立普妥 英文名称: 汉语拼音 :Atuofatatinggai Pian 生产厂家:

【性状】 本品为白色椭圆形薄膜衣片。

【适应症】 高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合型高脂血症(相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型)患者,如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇(Total cholesterol,TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高、载脂蛋白B(Apolipoprotein B,Apo B)升高和甘油三酯(Triglycerides,TG)升高。在纯合子家族性高胆固醇血症(Homozygous familial hypercholesterolaemia,HoFH)患者,阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法(如低密度脂蛋白血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时),以降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。冠心病冠心病或冠心病等危症(如:糖尿病、症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者,本品适用于:降低非致死性心肌梗死的风险,降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险,降低因充血性心力衰竭而住院的风险,降低心绞痛的风险。

【用法用量】 病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用,并不受进餐影响。原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg,每日一次,其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量是10-80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如低密度脂蛋白(LDL)血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时,本品可单独使用。肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响,也不会对其降脂效果产生影响,所以无需调整剂量。在使用环孢素或人免疫缺陷病毒( Humanimmunoddficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂(替拉那韦+利托那韦)或丙型肝炎病毒( Hepatitis C virus,HCV)蛋白酶抑制剂(格来瑞韦+匹仑司韦)或乐特莫韦与环孢素联合用药治疗的患者中,应避免使用立普妥治疗。在使用洛匹那韦联合利托那韦治疗的人免疫缺陷病毒患者中,使用最低必要剂量的立普妥。对于使用克拉霉素、伊曲康唑、依巴司韦+格佐普韦,或使用沙奎那韦联合利托那韦、地瑞那韦联合利托那韦、福沙那韦、福沙那韦联合利托那韦或乐特莫韦治疗人免疫缺陷病毒的患者,立普妥的治疗剂量应限于20mg之内,并推荐进行适当的临床评估,以确保使用立普妥的最低必要剂量。在使用人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂奈非那韦的患者中,立普妥的治疗剂量限制于40mg之内。当阿托伐他汀与其他蛋白酶抑制剂配合使用时,建议应进行适当的临床评估以保证使用的立普妥剂量是所需的最低剂量(见【注意事项】和【药物相互作用】)

【不良反应】 下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述:横纹肌溶解与肌病(见【注意事项】)肝酶异常(见【注意事项】)临床试验经验临床试验实施过程中受试者病情复杂,因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较,同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。立普妥安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者(立普妥n=8755,安慰剂n=7311,年龄从10岁到93岁,39%为女性;91%为高加索白人,3%为黑人,2%为亚洲人,4%为其他人种),中位治疗期为53周;在不考虑因果关系的情况下,立普妥组和安慰剂组分别有9.7%和9.5%患者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是:肌痛(0.7%)、腹泻(0.5%)、恶心(0.4%)、丙氨酸氨基转移酶(Alanineaminotransferase,ALT)升高(0.4%)和其他肝酶升高(0.4%)。在不考虑因果关系的情况下,立普妥安慰剂对照试验(n=8755)中最常见(≥2%)且发生率高于安慰剂的不良反应依次为:鼻咽炎(8.3%),关节痛(6.9%),腹泻(6.8%),四肢痛(6.0%) 和泌尿道感染(5.7%)。表1总结了17项安慰剂对照试验中8755名接受立普妥治疗的患者发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应(不考虑因果关系)。表1.任何剂量立普妥治疗的患者中发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应(不考虑因果关系%)。不良反应*所有剂量10mg20mg40mg80mg安慰剂N=8755N=3908N=188N=604N=4055N=7311鼻咽炎8.312.95.37.04.28.2关节痛6.98.911.710.64.36.5腹泻6.87.36.414.15.26.3四肢痛6.08.53.79.33.15.9泌尿道感染5.76.96.48.04.15.6消化不良4.75.93.26.03.34.3恶心4.03.73.77.13.83.5骨骼肌痛3.85.23.25.12.33.6肌肉痉挛3.64.64.85.12.43.0肌痛3.53.65.98.42.73.1失眠3.32.81.15.32.82.9咽喉痛2.33.91.62.80.72.1*任何剂量发生率≥2%且高于安慰剂组在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括:全身:身体不适,发热;消化系统:腹部不适,嗳气,胃肠胀气,肝炎,胆汁淤积;肌肉骨骼系统:骨骼肌痛,肌肉疲劳,颈痛,关节肿胀;营养和代谢系统:天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖;神经系统:梦魇;呼吸系统:鼻衄;皮肤及附属物:荨麻疹;特殊感觉:视物模糊,耳鸣;泌尿生殖系统:尿白细胞阳性。盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,ASCOT)盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)(参见【临床试验】)中包括10305名参与者(年龄范围40~80岁,19%女性; 94.6%高加索白人,2.6%非洲人,1.5%南亚人,1.3%混合人种或其他人种),分别给予立普妥每日10mg(N=5168)或者安慰剂(N=5137)治疗。在中位值随访3.3年期间,立普妥治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。阿托伐他汀糖尿病协作研究(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study,CARDS)在阿托伐他糖尿病协作研究(CARDS)中(见【临床试验】),共入选了2838名患有2型糖尿病的受试者(年龄范围39~77岁,32%女性;94.3%高加索白人,2.4%南亚人,2.3%加勒比黑人,1.0%其他人种), 他们均接受立普妥每天10mg(n=1428)或安慰剂(n=1410)治疗,在中位值为3.9年的随访期间,治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异,也没有横纹肌溶解的报告。治疗新目标研究(Treating to New Targets Study,TNT)治疗新目标研究(TNT)(见【临床试验】)涉及了10001名有临床证据的冠心病患者(年龄范围29~78岁,19%女性;94.1%高加索白人,2.9%黑人,1.0%亚洲人,2.0%其他人种),每日接受立普妥10mg (n=5006)或80mg(n=4995)治疗,在随访中位值年限为4.9年期间,与低剂量组相比,高剂量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多(高剂量组分别为92,1.8%;497,9.9%,低剂 量组分别为69,1.4%;404,8.1%)。立普妥80mg治疗组有62例(1.3%)发生天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(在 4~10天内2次超过正常上限3倍以上),而阿托伐他汀10mg组有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超过正常上限10倍以上)总体较少,但与低剂量阿托伐他汀组相比,高剂量组发生率较高,分别为 6,0.1%和13,0.3%。强化降脂进一步减少临床终点事件研究(Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study,IDEAL)强化降脂进一步减少临床终点事件研究(IDEAL)(见【临床试验】)涉及了8888名患者(年龄范围26~80岁,19%女性;99.3%高 加索白人,0.4%亚洲人,0.3%黑人,0.04%其他人种),每日接受立普妥80mg(n=4439)或辛伐他汀20~40mg(n=4449)治疗,在随访中位值年限为4.8年期间,两个治疗组不良事件或严重不良事件的总发生率没有差异。强化降胆固醇治疗预防卒中研究(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL)强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL)共纳入4731名无冠心病临床证据但近6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA) 病史的受试者(年龄21~92岁,40%女性;93.3%高加索白人,3.0%黑人,0.6%亚洲人,3.1%其他人种),接受立普妥80mg(N=2365)或安慰剂(N=2366)治疗,随访中位值年限为4.9年。阿托伐他汀组患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(在4~10天内2次超过正常上限3倍以上)发生率(0.9%)高于安慰剂组(0.1%)。肌酸激酶升高(超过正常值上限10倍以上)很罕见,但阿托伐他汀组发生率(0.1%)高于安慰剂组(0.0%)。糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰剂组各有144名(6.1%)和89名(3.8%)例报告(见【注意事项】)。事后分析显示,与安慰剂组相比,立普妥80mg组患者缺血性卒中发生率降低(218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%]),出血性卒中发生率升高(55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%])。立普妥组和安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似,分别为17人和18人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率显著高于安慰剂组,分别为38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究过程中导致出血性卒中发病风险增加(立普妥组7人[16%]vs.安慰剂组2人[4%])。全因死亡率两组间无显著差异:立普妥每日80mg组216人(9.1%),安慰剂组211人(8.9%)。 立普妥80mg组心血管死亡患者比例(3.3%)数值上低于安慰剂组(4.1%)。立普妥80mg组非心血管死亡患者比例(5.0%)数值上高于安慰剂组(4.0%)。儿童患者立普妥临床研究中的不良反应在一项对患有杂合子型家族性高胆固醇血症的男孩和初潮后女孩(年龄为10岁至17岁)(n=140,31%为女孩92%为高加索人,16%为黑人,1.6%为亚洲人,4.8%为其他)进行的26周对照研究中,立普妥10mg-20mg/日(作为饮食疗法的辅助治疗,以降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B水平)的安全性和耐受性与安慰剂相似(见【药代动力学】,【临床试验】,【注意事项】和【儿童用药】)。上市后报告以下不良反应来自立普妥批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报告,并且不确定实际用药人群数量,因此无法计算这些不良反应的确切发生率,同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。在不考虑因果关系的情况下,立普妥上市后未在上述列出的相关不良反应包括:过敏反应、血管神经性水肿、大疱疹(包括多形性红斑,Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)、横纹肌溶解、肌炎、疲劳感、肌腱断裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、头晕、抑郁、外周神经病变、胰腺炎及间质性肺病。偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告(见【注意事项】)。他汀类药品的上市后监测中由高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告,部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。他汀类药品的国外上市后监测中由罕见的认知障碍的报道,表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等,多为非严重、可逆性反应,一般停药后即可恢复。认知障碍开始时间不确定(一天至数年),缓解时间也不确定(中位时间为三周)。

【禁忌症】 1、活动性肝脏疾病,可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高。2、已知对本品中任何成分过敏。3、妊娠本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平升高,而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程,因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究;但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女,只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药,并考虑药物可能对胎儿的潜在危害(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。4、哺乳期妇女阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知;但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应,因此服用本品的女性禁止哺乳 (见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【注意事项】 1、骨骼肌立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素,这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。与其它他汀类药物一样,阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力,同时伴有肌酸磷酸激酶(Creatine phosphokinase,CPK)超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢素或细胞色素P450 3A4(Cytochrome P450 3A4,CYP3A4)强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒(Humanimmunoddficiency virus,HIV)和丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HIV)蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(Immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的特征为:近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在);肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病;应用免疫抑制剂后改善。对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力,和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力,尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用立普妥后仍存在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病,应中断立普妥治疗。在他汀类药物(包括立普妥)治疗期间如果同时应用表2中所列药物则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用立普妥和任何上述药物治疗时,应仔细权衡潜在的利益和风险,并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状,尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物见(见【药物相互作用】)同时应用时,应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在上述联合用药的情况下,要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定,但这样的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。推荐处方用量及相互作用药物总结见表2所示(详见【用法用量】、【药物相互作用】、【药理毒理】)。表2.引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解风险增加的相互作用药物相互作用药物推荐处方用量环孢素、替拉那韦+利托那韦、格来瑞韦+匹仑司韦、特拉匹韦、乐特莫韦与环孢素联合用药避免使用阿托伐他汀克拉霉素、伊曲康唑、沙奎那韦+利托那韦*、达鲁那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、依巴司韦+格佐普韦、乐特莫韦阿托伐他汀每日剂量不超过20mg奈非那韦、波西普韦阿托伐他汀每日剂量不超过40mg洛匹那韦+利托那韦、西咪匹韦、纤维素衍生物、红素、唑类抗真菌药、脂类调节剂量烟酸、秋水仙碱谨慎使用,并使用最低必要剂量*使用最低必要剂量(【药代动力学】)不建议阿托伐他汀和夫地西酸合并给药,因此建议在夫地西酸治疗期间暂停阿托伐他汀治疗。任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(例如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭,应暂停或中断立普妥治疗。2、肝功能异常同其它降脂治疗一样,他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立普妥治疗的患者有0.7%出现血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)。用药剂量为10、20、40和80mg的患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1例患者出现黄疸,其它患者肝功能检查 (Liver function tests,LFT)指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后,天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。在开始立普妥治疗前,建议进行肝酶检测,并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类药物治疗(包括阿托伐他汀)患者的上市后报告中,罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用立普妥治疗的过程中,如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸,立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因,不要重新开始立普妥治疗。立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高禁用本品(详见【禁忌】)。3、内分泌功能有报道显示,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂(包括立普妥)的使用与糖化血红蛋白(Glycated hacmoglobin AIC,HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相关。他汀类药物能干扰胆固醇合成,从理论上说可抑制肾上腺和(或)性腺类固醇物质的合成。临床研究表明,立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育 能力的影响尚无足够的病例研究,对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑,安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。4、中枢神经系统毒性在一只给予阿托伐他汀120mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后,在濒死状态处死,也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算,则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC,0~24小时)的16倍。在一项为期2年的研究中,观察到2只雄性犬(一只给药为10mg/kg/ 日,另一只为120mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年,剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计算,这些给药量是人体曲线下面积(0~24)的6~11倍(小鼠)和8~16倍(大鼠)。在给予其它他汀类药物时,观察到犬中枢神经系统血管损害,特征为血管周围的出血,水肿 和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中,化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量30倍时,以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维 Wallerian变性)。5、在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL)共纳入4731名近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者,接受立普妥80mg或安慰剂治疗。该研究事后分析显示, 立普妥80mg组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组(分别为55人[2.3%]和33人[1.4%]; HR=1.68;95%CI:1.09-2.59;p=0.0168),两组患者致死性出血性卒中发生率相似(阿托伐他汀和安慰剂组分别为17人和18人),阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38人,1.6%)高于安慰剂组(16人,0.7%)。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有关(见【不良反应】)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠风险总结尚未确定立普妥在妊娠期女性中的安全性,而且降脂药物在妊娠期间没有明显的益处,因此立普妥禁用于妊娠女性。由于3-羟基-3-甲基成二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂会降低胆固醇合成,并且有可能降低其他具有生物活性的胆固醇衍生物的合成,因此妊娠女性服用立普妥可能对胎儿造成损害。一且确认为妊娠,应立即停用立普妥(见【禁忌】)。由于已发表的阿托伐他汀使用的数据有限,不足以确定其具有严重先天性形或流产的药物相关风险。在大鼠和兔生殖研究中,当最高剂量分别为人类暴露量(即人最大推荐剂量(MRHD,80mg))的30倍和20倍时(依据体表面积(mg/m2)计算),未见胚胎-胎仔毒性或先天性畸形的证据。在妊娠和哺乳期间使用阿托伐他汀的大鼠中,当剂量大于或等于6倍人最大推荐剂量时观察到产后幼崽生长和发育下降(见数据)。对于符合适应症的人群,出现重大出生缺陷和流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中,临床确认妊娠中发生重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。数据人体数据已发表的关于阿托伐他汀钙的观察性研究、荟萃分析和病例报告数据有限,现有数据没有显示出严重先天性畸形或流产的风险增加。在罕见报告中,观察到其他3-羟基-3-甲基成二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂在子宫内暴露后出现胎儿先天异常。一篇综述报道了前瞻性随访大约100例服用辛伐他汀或洛伐他汀的妊娠女性,结果显示先天异常、自发性流产及胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期发生率。病例数量足以排除先天异常率的增加超过于3倍多到4倍背景发生率的可能。在89%的前瞻性随访妊娠中,药物在妊娠前开始使用,在发现妊娠的头三个月的某个时间点停药哺乳期风险总结哺乳期内应禁用立普妥(见【禁忌】)。尚缺乏关于本品对母乳喂养婴几或对泌乳产生影响的可用信息。目前尚不清楚阿托伐他河是否存在于人乳中,但研究已表明,另外一种同类药物可进入人乳且阿托伐他汀存在于大鼠乳汁中。由于本品可能对母乳喂养要儿造成严重不良反应,应告知女性在使用立普妥治疗期间不建议哺乳。女性和男性生育力避孕妊娠女性服用立普妥,可能危害胎儿。应告知具有生育力的女性在接受立普妥治疗期间使用有效的避孕措施(见孕妇及哺乳期妇女用药】)

【儿童用药】 杂合子型家族性高胆固醇血症推荐立普妥起始剂量为10mg/日,常用剂量为10mg/日-20mg/日。立普妥的安全性和有效性已在一些10岁至17岁的杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者身上得到确认。在经过充分的饮食治疗试验,以辅助治疗降低总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B水平后,并存在以下情况之一:LDL-C≥190mg/dL,或LDL-C≥160mg/dL且存在阳性的家族性高胆固醇血症家族史或者一级或二级亲属中存在早发性心血管疾病( Cardiovascular disease,CVD),或存在两个或以上其他心血管疾病的危险因素。支持立普妥用于此适应症的证据来源于以下研究(见【用法用量】、【不良反应】、【药代动力学】及【临床试验】):在187名男孩和初潮后女孩(10岁至17岁)中进行的一项为期6个月的安慰剂对照临床试验。接受立普妥10 mg或20 mg/日治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者出现的不良反应情况基本相似。在此条件有限的对照研究中,阿托伐他汀对男孩的成长和性成熟或对女孩的月经周期无明显影响。一项纳入163名杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者(10岁至15岁)的为期三年的开放性非对照试验,患者逐渐增加剂量以达到 LDL-C 130 mg/dL 的目标。立普妥起始剂量为 10 mg /日,最大剂量为 80 mg /日。尽管非对照研究设计具有局限性,但立普妥在降低 LDL-C 方面的安全性和疗效与在成人患者中观察到的结果基本一致。如果适合于初潮后女孩患者,应向其提供避孕建议(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。阿托伐他汀剂量在 20mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行,阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚未证实立普妥在 10 岁以下纯合子型家族性高胆固醇血症儿童患者中的安全性和疗效。

【药物过量】 本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量,患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合,血液透析不能明显增加立普妥的清除。

【药理毒理】 药理作用阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂,HMG-CoA还原酶为一限速酶,该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸(包括胆固醇在内的固醇的前体)。极低密度脂蛋白(VLDL)在肝脏内生成,其运载甘油三酯和胆固醇,释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白(LDL)由极低密度脂蛋白(VLDL)转化而来,大多数低密度脂蛋白(LDL)是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度,并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加,进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平,通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。毒理研究遗传毒性:阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌Ames试验、中国仓鼠肺细胞HGPRT突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性:雄性大鼠给予阿托伐他汀达175 mg/kg/日(人体暴露量的15倍),雌性大鼠给予阿托伐他汀达225 mg/kg(人体暴露量的56倍),未见对生育力的明显影响。10只大鼠经口给予阿托伐他汀100mg/kg/日(为人80 mg剂量时AUC的16倍),共3个月,有2只大鼠附睾发育不全和无精;30和100mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降,100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀100 mg/kg/日,共11周,精子活动力和精子细胞头部浓度下降,畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀10、40、或120 mg/kg/日,给药2年,未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达300 mg/kg/日(按体表面积换算,为MRHD的30倍),未见胎仔畸形;300 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达100 mg/kg/日(按体表面积换算,为MRHD的20倍),未见胎仔畸形;50和100 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加,100 mg/kg/日可见胎仔体重下降。妊娠大鼠从妊娠第7天至哺乳期第20天(离乳)给予阿托伐他汀20、100、225 mg/kg/日,100mg/kg/日(按AUC计,为MRHD的6倍)幼仔体重下降至产后21天,发育延迟,可见罗特尔综合征;225 mg/kg/日(按AUC计,为MRHD的22倍)幼仔体重下降至产后91天,发育延迟,可见听觉惊跳反应、耳廓分离和眼裂。致癌性:在大鼠进行的一项2年研究中,大鼠经口给药剂量为10、30、和100 mg/kg/日,在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤:一个是横纹肌肉瘤,另一个是纤维肉瘤。高剂量AUC值约为人体口服最大剂量80 mg平均AUC的16倍。小鼠2年致癌性研究,给药剂量100、200、或400mg/kg/日,高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加,AUC约为人体口服剂量80 mg平均AUC的6倍。

【药代动力学】 药代动力学和药物代谢吸收:立普妥口服后吸收迅速;1~2小时内血浆浓度达峰(Cmax)。吸收程度随立普妥的剂量成正比例增加。立普妥(母体药物)的绝对生物利用度约为14%而3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制活性的系统生物利用度约为30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比,晚上给药血浆浓度稍低(Cmax和AUC约30%)。然而,无论一天中何时给药,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低是相同的(见【用法用量】)。分布:立普妥的平均分布容积约为381升。血浆蛋白结合率≥98%,血液/血浆比约0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察。立普妥可能分泌入人乳中(【禁忌】和【孕妇和哺乳期妇女用药】)。代谢:立普妥广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外试验中,邻位和对位羟基化代谢产物对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用与立普妥相当。对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)在立普妥代谢中的重要性,同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内立普妥的血浆浓度增加相一致(见【注意事项】,【药物相互作用】)。在动物中,邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。排泄:立普妥及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。但是立普妥似无明显的肝肠再循环。立普妥的人体平均血浆消除半衰期约为14小时,但因其活性代谢产物的作用,立普妥对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制活性的的半衰期约20~30小时。立普妥口服给药后,尿回收率不到给药量的2%。特殊人群老年患者:在健康老年人群(年龄≥65岁)中,立普妥的血液浓度较青年人的高(Cmax约为40%,AUC约为30%)。临床数据显示,给予任意剂量的立普妥,在老年人群中其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的程度要明显高于青年人(见【注意事项】)。儿童:由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型(在一项 8 周开放性研究中,包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者[10 岁至 17 岁,n=29]使用的数据)中唯一具有显著性的协变量,当按体重进行异速比例调整后,阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。性别:立普妥的血药浓度存在性别差异(就 Cmax而言女性比男性高约 20%,就 AUC 而言,女性较男性低 10%)。然而临床应用中,立普妥降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用不存在有临床意义的明显性别差异。肾功能不全患者:肾脏疾病对立普妥的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用无影响,因此,肾功能不全的患者无需调整剂量(见【用法用量】)。血液透析的患者:尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究,由于本品与血浆蛋白广泛结合,因此血透并不能显著提高立普妥的清除率。肝功能不全患者:在慢性酒精性肝病的患者中,立普妥的血药浓度显著增加;在Childs-Pugh A患者中,Cmax和AUC均增加了4倍,而在Childs-Pugh B患者Cmax和AUC分别增加了16倍和11倍(见【禁忌】)。药物相互作用研究阿托伐他汀是肝脏转运体(OATP1B1和OATP1B3)的底物。阿托伐他汀的代谢产物是OATP1B1的底物。阿托伐他汀也是外排转运体BCRP的底物,后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率。表9. 联合用药对阿托伐他汀药代动力学的影响联合用药名称及用量 阿托伐他汀剂量(mg) AUC比率Cmax比率#环孢霉素5.2mg/kg/日,稳定剂量 10mg每天一次,28天 8.69 10.66#替拉那韦500 mg一天两次/利托那韦 10 mg, 单次剂量 9.36 8.58#格来瑞韦400 mg 每天一次/匹仑司韦120 mg每天一次, 7天 10 mg 每天一次,7天 8.28 22.00#特拉匹韦 750 mg 每8小时一次, 10天 20 mg, 单次剂量 7.88 10.60#‡沙奎那韦400mg一天两次/利托那韦400mg一天两次,15天 40mg每天一次,4天 3.93 4.31#依巴司韦50mg 每天一次/格佐普韦200 mg每天一次, 13天 10 mg, 单次剂量 1.94 4.34#西咪匹韦150 mg 每天一次, 10天 40 mg, 单次剂量 2.12 1.70#克拉霉素500 mg 一天两次,9天 80 mg 每天一次,8天 4.54 5.38#地瑞那韦300mg一天两次/利托那韦100mg一天两次,9天 10 mg 每天一次,4天 3.45 2.25#伊曲康唑200 mg 每天一次,4天 40 mg, 单次剂量 3.32 1.20#乐特莫韦480 mg 每天一次,10天 20 mg, 单次剂量 3.29 2.17#福沙那韦700mg一天两次/利托那韦100mg一天两次,14天 10 mg 每天一次,4天 2.53 2.84#福沙那韦1400mg一天两次,14天 10 mg 每天一次,4天 2.30 4.04#奈非那韦1250mg一天两次,14天 10 mg 每天一次,28天 1.74 2.22#葡萄柚汁240 ml 每天一次* 40 mg, 单次剂量 1.37 1.16地尔硫卓240 mg 每天一次,28天 40 mg, 单次剂量 1.51 1.00红霉素500 mg 一天四次,7天 10 mg, 单次剂量 1.33 1.38氨氯地平10mg,单次用药 80 mg, 单次剂量 1.18 0.91西咪替丁300 mg 一天四次,2周 10 mg 每天一次,2周 1.00 0.89考来替泊10g 一天两次,24周 40 mg 每天一次,8周 NA 0.74**Maalox®(氢氧化铝/氢氧化镁)口服混悬液30ml每天一次,17天10 mg 每天一次,15天 0.66 0.67依非韦仑600 mg 每天一次,14天 10mg 3天 0.59 1.01#利福平600 mg 每天一次,7天(联合给药)† 40 mg,单次剂量 1.12 2.90#利福平600 mg 每天一次,5天(单独给药)† 40 mg,单次剂量 0.20 0.60#吉非贝齐600 mg 一天两次,7天 40 mg,单次剂量 1.35 1.00#非诺贝特160 mg 每天一次,7天 40 mg,单次剂量 1.03 1.02波西普韦800 mg 一天三次,7天 40 mg,单次剂量 2.32 2.66代表治疗比率(与阿托伐他汀联合用药/与阿托伐他汀单独给药)。#临床意义见【注意事项】和【药物相互作用】。*有报告显示葡萄柚汁用量过多(每天超过750 毫升-1.2升)会使AUC(AUC比率最高达2.5)和/或Cmax(Cmax比率最高达1.71)上升更显著。**给药后8~16小时取样检测的比率。†利福平具有双重药物相互作用机制,阿托伐他汀与利福平联合用药时推荐同时服用,如果先服用利福平后服用阿托伐他汀可使后者血浆药物浓度显著降低。‡本研究中使用的沙奎那韦+利托那韦的应用剂量非临床使用剂量。当使用临床剂量时,阿托伐他汀的暴露剂量的增高值很可能高于本研究中观察到的增高值。因此,应用时应谨慎,并使用最低必要剂量。表10. 阿托伐他汀对联合应用药物的药代动力学影响阿托伐他汀 联合用药名称及用量药物/剂量 (mg) AUC比率 Cmax比率80 mg 每天一次,15天 氨替比林600 mg 单次剂量 1.03 0.8980 mg 每天一次,10天 #地高辛0.25 mg 每天一次,20天 1.15 1.2040 mg每天一次,22天 口服避孕药每天一次,2个月- 炔诺酮 1 mg 1.28 1.23 - 乙炔雌二醇35 μg 1.19 1.3010 mg 每天一次 替拉那韦500 mg 一天两次/利托 1.08 0.96那韦200 mg 一天两次,7天10 mg 每天一次,4天 福沙那韦1400 mg 一天两次,14天 0.73 0.8210 mg 每天一次,4天 福沙那韦700 mg 一天两次/ 利托 0.99 0.94那韦 100 mg 一天两次,14天#临床意义见【药物相互作用】。

【执行标准】 YBH14212020

【贮藏】 密闭保存。

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