(Novartis Farma S.p.A.)-奥卡西平片说明书

【药品名称】 通用名称 ：奥卡西平片 商标 ：曲莱 英文名称： 汉语拼音 ：Aokaxiping Pian 生产厂家：

【执行标准】 进口药品注册标准JX20170076

【性状】 本品为浅灰绿色(0.15g)、黄色(0.3g)椭圆形薄膜衣片，除去薄膜衣显白色至类白色。

【药理毒理】 药理作用奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物(MHD)发挥作用。奥卡西平及MHD的作用机制尚不明确，体外电生理研究提示，奥卡西平及MHD可阻断电压敏感性钠离子通道，稳定处于过度兴奋状态的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。此外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及MHD与脑内神经递质或调节受体位点无明显作用。奥卡西平及MHD在动物中具有抗惊厥作用，能防止啮齿类动物电刺激诱导的强直性发作和降低药物诱导的阵挛性发作，并能消除或减少恒河猴铝质植入诱导的慢性复发性局灶性发作的频率。在最大电休克试验中，小鼠和大鼠每日一次给予奥卡西平或MHD，分别给予5天和4周，未见产生耐受(即抗惊厥活性减弱)。毒理研究遗传毒性：奥卡西平在Ames试验中，无代谢活化剂存在时，5个菌株中有一株突变率增加，MHDAmes试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和MHDCHO染色体畸变试验结果阳性。奥卡西平和MHD中国仓鼠V79细胞试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠在交配前、交配期间及妊娠早期经口给予MHD(50，150，450mg/kg)，在最高剂量时(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的2倍)雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数，着床数，活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或MHD时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性(胚胎死亡和生长迟缓)。妊娠大鼠于器官形成期经口给予奥卡西平(30，300，1000mg/kg)，中、高剂量组(按mg/m2计算，分别相当于最大推荐人用剂量的1.2倍、4倍)胎仔畸形(面部、心血管、骨骼畸形)和变异的发生率增加；高剂量组胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体重降低；中、高剂量组也出现了母体毒性(体重增加减少以及临床体征改变)，但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。妊娠家兔于器官形成期经口给予MHD(20，100，200mg/kg)，高剂量组(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的1.5倍)胚胎-胎仔死亡率增加，但该剂量对母体的毒性很小。大鼠于围产期经口给予奥卡西平(25，50，150mg/kg)，高剂量组(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.6倍)子代出现持续性体重降低和行为改变(活动减少)。大鼠于围产期经口给予MHD(25，75，250mg/kg)，高剂量组(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量)子代出现持续性体重降低。致癌性：在2年的致癌性试验中，小鼠掺食法给予奥卡西平剂量高达100mg/kg/天，大鼠灌胃给予奥卡西平和MHD剂量分别高达250和600mg/kg/天。在小鼠试验中，当剂量≥70mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍)时肝细胞腺瘤的发生率呈剂量依赖性增加。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量≥25mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍)时肝细胞癌发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD剂量分别为600mg/kg/天和≥250mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞癌发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为250mg/kg/天或MHD剂量≥250mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤发生率增加，在MHD剂量为600mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤发生率增加。

【药代动力学】 吸收奥卡西平在服用后，迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物(10-单羟基衍生物，MHD)。健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片600mg后，MHD平均血浆峰值浓度Cmax为34µmol/l，相应的达峰时间为4.5小时。健康男性志愿者空腹服用单剂量奥卡西平片剂600mg后，MHD平均血浆峰值浓度Cmax为24.9µmol/L，达到峰值的相应平均tmax为6小时。因为MHD单次给药和稳态Cmax和AUC的几何均数比值(90%置信区间)范围在0.85至1.06，所以奥卡西平片剂和混悬液剂型具有生物等效性。在人体进行的一项质量平衡研究中，奥卡西平原型仅占血清中总放射活性的2%，MHD占70%，其它次要的代谢产物也很快地被消除。食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。分布MHD表面分布容积为49升，大约40%的MHD与血清蛋白结合，特别是白蛋白。在有效的治疗范围内，这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和MHD不与α-1酸糖蛋白结合。在人体进行的一项物质平衡研究中，奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的2%，MHD占70%，其它次要的代谢产物也很快地被消除。一天两次服用奥卡西平，MHD能够在2-3天内达到稳态血药浓度。此时，MHD的药代动力学是线性的。在每天服用奥卡西平300-2400mg之间时，其MHD血浆浓度和剂量之间呈线性关系。代谢肝脏中细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为MHD，该物质是本品发挥药理作用的活性物质，MHD进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分(约占剂量的4%)被氧化成无药理活性的10，11-二羟基衍生物(DHD)。消除奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95%以上的药物通过代谢产物从尿液中排出，其中原形奥卡西平小于1%。不到4%的药物通过粪便排出。大约80%的药物以MHD的葡萄糖醛酸结合形式或以MHD原型通过尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸结合形式为49%，MHD原形为27%；无活性的DHD约占3%，奥卡西平的其它结合物约占13%。奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为1.3-2.3个小时。但是，MHD的平均血清半衰期为9.3±1.8个小时。剂量效应关系1天2次服用奥卡西平，MHD能够在2-3天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平300-2400mg，在稳态条件下，MHD的药代动力学呈线性关系。特殊情况下的药代动力学老年人每日给予奥卡西平单剂量(300mg)和多剂量(600mg/日)，MHD在老年志愿者(60-82岁)中的达峰浓度和AUC值较年轻志愿者(18-32岁)高30-60%。通过比较年轻和老年志愿者肌酐清除率表明，这种药代动力学的差异是由于与年龄相关的肌酐清除率下降造成的。不需要进行特殊的剂量调整，因为奥卡西平的治疗剂量是个体化的。(参见【用法用量】)儿童给予单剂量5mg/kg或15mg/kg的奥卡西平，MHD的AUC值(已根据剂量进行校正)在2-5岁的儿童中比在6-12岁的儿童中约低30%。一般而言，对肾功能正常的儿童，其MHD的肾脏清除率(根据体重)比成年人高。这与MHD消除半衰期的缩短有关(儿童5-9小时，成人10小时)。妊娠由于妊娠期间的生理变化，MHD血浆浓度可能逐渐下降(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。性别在儿童、成年人或老年人中，均没有观察到有性别差异。肝功能损害的病人在健康志愿者和有肝功能损害的病人中进行了单次口服900mg奥卡西平的药代动力学研究。轻到中度的肝功能损害对奥卡西平或MHD的药代动力学没有影响。对有严重肝衰竭的病人，没有进行使用有关本品的研究。有肾损害的病人肌酐清除率和MHD的肾脏清除率之间存在线性关系。肾脏受损的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，口服单剂量300mg的奥卡西平，MHD消除半衰期最大延长19小时，相应的AUC值增加了一倍。

【适应症】 本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。本品适用于成年人和5岁以及5岁以上儿童。

【用法用量】 用法本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，一天内分为两次给药。根据病人的临床反应增加剂量；当使用曲莱®代替其他抗癫痫药治疗时，在曲莱®治疗开始后，应逐渐减少其他抗癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。药片上有刻痕，每一片可以分成两等份，以利于病人服药。用量对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。成人单药治疗用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg(8-10mg/kg/天)，分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。联合治疗用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg(8-10mg/kg/天)分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400mg的剂量。对每日服用剂量超过2400mg没有进行过系统研究。对剂量高达4200mg/日的应用经验非常有限。5岁和5岁以上的儿童在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为(8-10mg/kg/日)，分为两次给药。联合治疗中，平均大约30mg/kg/日的维持剂量就能获得成功的治疗效果。如果临床提示需要增加剂量，为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增量不要超过10mg/kg/日，最大剂量为46mg/kg/日。上面提到的推荐剂量来自于临床试验中所有年龄组的药物用量。然而，在某些情况下，起始时用药可以比推荐剂量小。5岁以下的儿童目前没有充足的资料支持5岁以下的儿童使用本品。老年人建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量(见肾功能损害的病人)。对易发生低钠血症的病人，参见【注意事项】。肝功能损害的病人对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验，见【药代动力学】。肾功能损害的病人有肾功能损害的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，本品起始剂量应该是常规剂量的一半(300mg/日)，并且增加剂量时间间隔不得少于一周，直到获得满意的临床疗效。(见【药代动力学】)。有肾功能损害的病人在增加剂量时，必须进行仔细的监测。具体用法用量请遵医嘱。

【不良反应】 安全性特点概要最常报道的不良反应包括：嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心和呕吐和疲劳，超过10%的患者会出现上述反应。在临床试验中，不良反应(AE)的程度一般为轻度到中度，且为一过性，主要发生在治疗的初期。按照身体系统进行的不良反应特点分析，是基于临床研究中被评定与曲莱相关的AE得出的。此外，已知患者姓名项目和上市后用药经验中有临床意义的AE报道，也被纳入考虑。临床试验药品不良反应汇总表我们根据MedDRA的系统器官分类对来自临床试验的药品不良反应进行了汇总(表1)。每个系统器官分类内，不良药物反应通过频率分级，最常见的反应排在首位。在同一发生率组段内，按严重性的降序对不良药物反应进行排列。此外，还按照下列惯例(CIOMSIII)显示了各类药物不良反应所对应的发生率：很常见≥1/10；常见≥1/100-＜1/10；不常见≥1/1,000-＜1/100；罕见≥1/10,000-＜1/1,000；非常罕见＜1/10,000。表1：血液和淋巴系统疾病不常见白细胞减少症非常罕见骨髓抑制、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少、中性白细胞减少免疫系统疾病非常罕见过敏性反应，超敏反应(包括多器官超敏反应)，特点为：皮疹、发烧。也可能影响到其他血液或淋巴系统(如嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、白细胞减少、淋巴结病、脖大)、肝脏(如肝功能检查异常、肝炎)、肌肉和关节(如关节肿胀、肌痛、关节痛)、神经系统(如肝性脑病)、肾脏(如肾衰、间质性肾炎、蛋白尿)、肺脏(如肺水肿、哮喘、支气管痉挛、间质性肺病、呼吸困难)、血管性水肿、过敏反应内分泌疾病常见体重增加非常罕见甲状腺功能减退代谢和营养疾病常见低钠血症非常罕见低钠血症*，伴有下列症状和体征，如痫性发作、脑病、意识水平下降、意识模糊，(其它不良反应见中枢神经系统)、视觉障碍(例如：视力模糊)、甲状腺功能减退、呕吐、恶心、叶酸缺乏症精神疾病常见激动(如：不安)、情感不稳定、意识模糊抑郁、感情淡漠神经系统疾病很常见嗜睡、头晕、头痛常见共济失调、震颤、眼球震颤、注意力不集中健忘眼部疾病很常见复视常见视力模糊、视觉障碍耳和迷路疾病常见眩晕心脏疾病非常罕见房室传导阻滞、心律失常血管疾病非常罕见高血压胃肠道疾病很常见呕吐、恶心常见腹泻、腹痛、便利非常罕见胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高肝胆非常罕见肝炎皮肤、皮下组织常见皮疹、脱发、粉刺不常见荨麻疹非常罕见Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松懈(Lyell’s综合征)血管性水肿、多形性红斑肌骨、结缔组织和骨骼非常罕见系统性红斑狼疮全身反应和给药部位情况很常见乏力常见虚弱辅助检查不常见肝酶升高、碱性磷酸酶升高非常罕见淀粉酶增高、脂酶增高在曲莱使用中，临床显著性低血钠症(钠＜125mmol/L)非常罕见。该不良反应一般发生在采用曲莱治疗的头三个月内，然而有患者在开始治疗1年后发生血清钠含量＜125mmol/L。在对1个月至4岁以下儿童进行的临床研究中，最常报告的不良反应为嗜唾，大约在11%的患者中发生。发生率在≥1%-＜10%(常见)之间的不良反应是：共济失调、易怒、呕吐、嗜睡、疲劳、眼球震颤、震颤、食欲下降、血液尿酸增高。自发报告和文献病例中的不良反应(频率未知)下列药品不良反应来源于通过自发报告病例和文献病例得到的曲莱上市后经验。因为这些不良反应是从不确定样本大小的人群中自发报告的，不可能可靠地估计出不良反应的频率，因此分类为未知。药品不良反应按照MedDRA中系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，不良反应依据严重性降序排列。代谢疾病和营养疾病ADH分泌异常综合征的症状和体征包括昏睡、恶心、头晕、血清(血)渗透压下降、呕吐、头痛、意识模糊或其他神经病学症状和体征。皮肤及皮下组织疾病伴有嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物疹(DRESS)，急性泛发性发疹性脓包病(AGEP)。外伤、中毒和医疗操作并发症跌倒神经系统疾病语言障碍(包括构音障碍)；曲莱剂量增加时更常见肌肉骨骼及结缔组织疾病长期曲莱治疗患者已经有报告骨密度降低、骨质减少和骨折。尚未确定奥卡西平影响骨代谢的机制。

【禁忌症】 1、已知对本品任何成份或艾司利卡西平过敏的病人。2、房室传导阻滞者。

【儿童用药】 参见【用法用量】，或遵医嘱。

【老年患者用药】 参见【用法用量】，或遵医嘱。

【药物相互作用】 酶抑制在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物(例如，苯巴比妥，苯妥英钠)，就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-P450复合物有抑制作用，但非常罕见或轻微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。酶诱导体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫痫药(例如，卡马西平)的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低(见下表)。血浆浓度的下降在其他主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢的药物中也可以观察到，如免疫抑制剂(环孢素)。在体外研究中，奥卡西平和MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶(UDPGT)，因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物(例如，丙戊酸类，拉莫三嗪)。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力，但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和MHD对CYP2B和CYP3A4亚群的同工酶有微弱的诱导作用，奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。与其它抗癫痫药的相互作用在临床试验中，对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下表：其它抗癫痫药物与本品间相互作用的总结联合给药本品对其它抗癫痫药血药浓度的影响其它抗癫痫药物对MHD血药浓度的影响卡马西平降低0～22%降低40%氯巴占没有研究无影响非氨酯没有研究无影响苯巴比妥升高14～15%降低30～31%苯妥英钠升高0～40%降低29～35%丙戊酸无影响降低0～18%拉莫三嗪无影响无影响在体内研究中，当给予本品剂量超过1200mg/天，苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英钠联合使用时，如本品的剂量超过1200mg/天，就需要降低苯妥英钠的剂量。然而，当苯巴比妥与本品联合使用时，其血浓度仅有轻微的升高(15%)。细胞色素P450酶/或UGT的强诱导剂－如：利福平、卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，能够降低MHD的血浆浓度(29-40%)。没有观察到本品的自身诱导作用。激素类避孕药本品对两类激素类避孕药有影响：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52%和32-52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此，与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效，参见【注意事项】。钙离子拮抗剂反复同时与本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范围内。维拉帕米能够使MHD的血清浓度降低20%，这种降低被认为和临床不相关。与其它药物的相互作用西咪替丁，红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血清浓度的轻微变化(反复同时服用大约升高10%)。在对华法令的研究中，单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。由于理论上的原因(结构与三环类抗抑郁药相似)，不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人，没有观察到本品与这些药物间的相互作用。锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。

【药物过量】 有关于过量服用奥卡西平的个案报道，最大摄入剂量为48000mg。给予对症治疗后，病人全部恢复。体征和症状电解质和体液平衡紊乱：低钠血症眼部疾病：复视、瞳孔缩小、视力模糊胃肠道疾病：恶心、呕吐、水肿全身性疾病和给药部病变：乏力检查：呼吸抑制、QTc延长神经系统疾病：困倦和嗜睡、头晕、共济失调、眼震、震颤、协同紊乱(协同异常)、抽搐、头痛、昏迷、意识丧失、运动障碍精神疾病攻击行为、躁动、意识模糊血管疾病：低血压呼吸系统、胸和纵隔疾病：呼吸困难处理没有特效解毒剂。应给予适当的对症和支持性治疗，可以考虑洗胃来清除药物和／或服用活性炭使本品失去活性。

【贮藏】 30℃以下密封保存。

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